综述：细胞周期蛋白在肿瘤免疫微环境调控中的作用

这篇综述系统阐述了细胞周期蛋白（Cyclins/CDKs/CKIs）通过调控肿瘤免疫微环境（TIME）影响肿瘤免疫的分子机制，重点探讨了CDK4/6抑制剂重塑"冷肿瘤"免疫表型、逆转PD-1/PD-L1耐药的核心通路，为开发新一代抗肿瘤免疫联合疗法提供了理论依据。

　　

细胞周期蛋白与肿瘤免疫微环境的交响曲

Abstract
最新研究表明，细胞周期蛋白不仅能调控肿瘤细胞生长，还可通过调节肿瘤免疫微环境（TIME）中的免疫细胞和因子参与肿瘤免疫调控。本综述系统总结了细胞周期调控蛋白在TIME中的相关机制，指出针对这些靶点开发有效药物将成为下一代抗肿瘤免疫治疗的研究热点。

Introduction
肿瘤细胞具有无限复制潜能，其核心特征是异常增殖。多种细胞周期调控蛋白参与这一过程，包括正调控蛋白（Cyclins/CDKs）和负调控蛋白（CKIs），它们共同构成以CDK为中心的精密调控网络。研究表明，肿瘤细胞中增强的细胞周期活性会抑制抗肿瘤免疫。因此，如何通过调控将临床难治的"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，成为近年研究热点。

Cell cycle proteins
细胞周期分为G₁
期、S期、G₂
期和M期，受G₁
/S和G₂
/M检查点调控。正调控蛋白主要包括Cyclin-CDK复合物，其中CDK具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，而Cyclin作为调节亚基控制CDK的底物特异性。负调控蛋白则分为INK4家族（如p16^INK4a
）和CIP/KIP家族（如p21^Cip1
），通过抑制CDK活性实现调控。

Tumor immune microenvironment
TIME包含肿瘤细胞、免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞等）和基质细胞（CAFs、VECs等）等细胞组分，以及细胞因子、趋化因子等生化组分。根据免疫特征，TIME可分为富含效应T细胞的"热肿瘤"和以免疫抑制性细胞（Tregs、MDSCs等）为主的"冷肿瘤"。"热肿瘤"对PD-1/PD-L1抑制剂敏感，而"冷肿瘤"则反应不佳。

Positive regulatory proteins

Cyclin J
在巨噬细胞中，LPS刺激可诱导Cyclin J表达。Cyclin J通过磷酸化FoxK1抑制糖酵解基因表达，同时通过磷酸化Drp1促进线粒体分裂和mtROS产生，共同抑制巨噬细胞炎症反应。在肠癌模型中，Cyclin J缺陷的TAMs会促进肿瘤发展，表明Cyclin J是巨噬细胞抗肿瘤免疫强度的决定因素。

Cyclin G2
在胶质瘤细胞中，Cyclin G2通过抑制FGFR1介导的LDHA Y10磷酸化，降低乳酸产生，逆转酸性免疫抑制微环境。乳酸减少会抑制NF-κB通路介导的Foxp3表达，进而减少Tregs并增强CTLs毒性。在巨噬细胞中，IFN-γ上调Cyclin G2表达，通过PP2Ac-STAT1-CXCL9轴促进CTLs趋化和血管生成抑制。

CDKs
CDK1通过CXCL8介导巨噬细胞形成免疫抑制微环境；CDK2抑制剂SNS-032通过增加肿瘤细胞碎片促进T细胞招募，与抗PD-L1抗体联用可增强NK细胞介导的ADCC；CDK5通过IRF2/IRF2BP2调控PD-L1表达；CDK6通过磷酸化PTP1B/TCPTP增强TILs活性；CDK7抑制剂THZ1通过CDK7/p38α/MYC轴下调PD-L1；CDK20通过EZH2-NF-κB-IL-6轴促进MDSCs扩增。

Combined blockade with CDK inhibitors
CDK4/6抑制剂通过多种机制重塑TIME：

1. 通过RB-E2F-DNMT1通路增强肿瘤抗原呈递
2. 抑制Tregs增殖并减少CTLs耗竭
3. 增加Th1细胞因子（CXCL9/CXCL10等）分泌
4. 与MEK抑制剂联用诱导SASP产生，激活NK细胞免疫监视
   CDK12/13抑制剂SR-4835可通过诱导ICD增强抗PD-1疗效。

Negative regulatory proteins

p21
在乳腺癌TAMs中，lincRNA-p21下调可通过MDM2-p53-NF-κB/STAT3轴促进M1型极化；在应激细胞中，p21通过CXCL14招募巨噬细胞进行免疫监视；在肺癌中，p21缺陷通过CAFs-STAT3-HIF-1α-LH2轴增加肿瘤硬度。

p16
在Kras驱动肺癌中，p16^INK4a
高表达的衰老肺泡巨噬细胞和内皮细胞会促进肿瘤发展。清除这些衰老细胞可增加CD8⁺
T细胞浸润，抑制血管生成。特异性CXCR1^high
巨噬细胞亚群是关键的促肿瘤衰老细胞。

Discussion
细胞周期蛋白通过调控TIME中免疫细胞（CTLs、Tregs、巨噬细胞等）和基质细胞（CAFs、VECs等）的功能状态，影响肿瘤免疫应答。针对CDKs的抑制剂（如CDK4/6i）与免疫检查点阻断联用，可有效逆转"冷肿瘤"表型。未来需要进一步探索细胞周期蛋白与其他免疫细胞的相互作用机制，开发更精准的联合治疗策略。