全基因组测序揭示HTT中间等位基因与C9orf72携带者早发性疾病的关联及其在聚谷氨酰胺疾病中的调控机制

本研究针对C9orf72基因GGGGCC重复扩展导致的额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)临床变异性问题，通过全基因组测序分析195例患者，首次发现HTT基因中间等位基因(IA-HTT, CAGn =27-34)与疾病早发显著相关(合并队列P=1.3×10-5 ，平均提前9.42年)。该研究揭示了聚谷氨酰胺疾病相关短串联重复序列(STRs)在神经退行性疾病中的调控作用，为C9orf72疾病的分子机制和精准预测提供了新视角。

　　

研究背景与科学问题
神经退行性疾病领域长期存在一个谜团：为何携带相同C9orf72基因GGGGCC致病性扩展的患者，其发病年龄和临床表现差异巨大？这种变异性严重阻碍了疾病预测和干预。更引人注目的是，近年研究发现聚谷氨酰胺(polyQ)疾病（如亨廷顿病）与C9orf72疾病存在分子层面的神秘联系——两者分别产生polyQ和TDP-43包涵体，却能在患者脑中共存。这种病理共存现象暗示着尚未揭示的遗传对话，而传统的单核苷酸多态性(SNP)研究可能遗漏了关键线索——高度多态性的短串联重复序列(STRs)。

研究设计与技术方法
巴黎大脑研究所Mathieu Barbier团队联合欧洲多中心，对195例C9orf72患者开展全基因组测序，利用ExpansionHunter软件精准分析10个polyQ疾病相关基因的CAG重复数。采用混合线性模型校正性别、亲缘关系和已知修饰因子（TMEM106B rs6966915等），在欧洲复制队列(n=145)中验证发现。通过PCR片段分析和神经病理学检测（包括TDP-43、p62、1C2抗体染色）探索分子机制。

主要研究发现

1. STRs与临床表型关联
   全基因组分析揭示HTT基因中间等位基因(IA-HTT, 27-34 CAG)携带者发病年龄显著早于非携带者（发现队列P=0.0003，复制队列P=0.006），合并队列显示平均提前9.42±2.14年(P=1.3×10^-5
   )。这种关联独立于已知修饰基因，且ATXN2中间等位基因也显示ALS症状倾向(P=0.075)。

2. 神经病理学证据
   对1例C9orf72^exp
   /IA-HTT(31 CAG)患者的脑组织分析显示典型TDP-43包涵体，但未检测到polyQ或亨廷顿蛋白聚集。小脑颗粒层中p62⁺
   与TDP-43^-
   标记的分离现象，提示病理机制复杂性。

3. 分子特征排除
   血液DNA分析未发现IA-HTT体细胞扩展，Southern blot显示C9orf72与HTT重复数无相关性，排除了简单剂量效应假说。

结论与意义
该研究首次建立HTT中间等位基因与C9orf72疾病早发的遗传关联，突破性地将polyQ-STRs纳入神经退行性病变异性的研究框架。其重要意义在于：

1. 临床预测：IA-HTT可作为C9orf72携带者早发风险的生物标志物；
2. 机制创新：提出"STR暗物质"假说，认为传统GWAS遗漏的STRs构成遗传变异的"隐藏层"；
3. 技术示范：建立STRs全基因组关联分析范式，为ALS/FTD等复杂疾病研究开辟新途径。

研究同时留下关键科学问题：IA-HTT如何在不形成可见包涵体的情况下加速疾病？是否通过影响TDP-43的核质转运（如m1A修饰机制）或协同干扰轴突运输？这些发现发表于《Brain Communications》，为神经退行性疾病的精准医学提供了全新视角。