基于胱抑素C与肌酐的肾小球滤过率评估差异与普通人群死亡率关联的大规模队列研究

本研究针对胱抑素C(eGFRcys )与肌酐(eGFRcr )估算肾小球滤过率差异的临床意义，通过分析英国生物银行32.5万人的长期随访数据，首次在普通人群中证实eGFR差异（定义为绝对值差≥15 mL/min/1.73 m2 或相对比值<60%）与全因死亡率显著相关，其中胱抑素C低估组死亡风险增加53%，高估组风险降低30%。该研究支持胱抑素C作为死亡率风险分层的重要指标，为临床肾功能评估策略提供新证据。

　　

肾功能评估一直是临床医学的核心课题，但传统肌酐(eGFR_cr
)与新兴标志物胱抑素C(eGFR_cys
)的评估差异长期困扰着临床决策。这种被称为"肾小球滤过率(eGFR)不匹配"的现象，在慢性肾病(CKD)患者中已被证实与不良结局相关，但在普通人群中的流行病学特征和健康影响仍是未知领域。更关键的是，现有指南主要依赖肌酐检测，而忽略胱抑素C可能带来的额外风险预警价值。

为解答这一科学难题，来自英国格拉斯哥大学等机构的研究团队利用英国生物银行(UK Biobank)这一超大型人群队列，对325,356名40-69岁受试者进行了长达13.7年的追踪。研究创新性地采用两种国际权威公式（CKD-EPI和EKFC）计算eGFR差异，通过多变量Cox回归模型分析死亡率关联。这项发表于《Clinical Chemistry》的研究首次揭示：在普通人群中，约15.5%个体存在胱抑素C显著低估现象(eGFR_cys
-eGFR_cr
<-15 mL/min/1.73 m²
)，其死亡风险较匹配组增加53%(HR=1.53)；而胱抑素C高估组(eGFR_cys
-eGFR_cr
≥15 mL/min/1.73 m²
)则表现出30%的风险降低。当采用更严格的相对差异标准(eGFR_cys
/eGFR_cr
<60%)时，风险比更攀升至2.25倍。

研究关键技术方法包括：1) 使用英国生物银行基线血清样本集中检测肌酐和胱抑素C；2) 应用CKD-EPI 2009/2012和EKFC公式进行双算法验证；3) 通过国家死亡登记系统获取终点事件；4) 建立四级调整模型（基础协变量、肌酐影响因素、胱抑素C影响因素和全模型）；5) 进行年龄、BMI等分层分析和2年landmark敏感性分析。

主要研究结果：

1. 基线特征：胱抑素C低估组具有显著特征
   该人群平均年龄更大(58.2 vs 56.5岁)、男性占比更高(49% vs 46.7%)，且伴随更高BMI(29.3 vs 26.8 kg/m²
   )、血压和炎症标志物水平（CRP中位数2.2 vs 1.2 mg/L）。

2. 死亡率关联：差异程度决定风险梯度
   

   

生存曲线直观显示三组差异：胱抑素C低估组10年死亡率达10.93/1000人年，显著高于匹配组(5.42)和高估组(3.14)。这种关联在完全调整后依然稳健，且EKFC公式验证结果与CKD-EPI高度一致。

1. 机制探索：非GFR因素的关键作用
   肌肉质量(ALST/height²
   )与eGFR差异存在显著交互作用(P<0.001)，提示肌酐代谢干扰可能部分解释风险差异。但炎症标志物(CRP)未显示显著交互，表明胱抑素C特异性通路可能独立参与。

结论与意义：
该研究首次在普通人群中系统阐明eGFR评估差异的公共卫生意义：1) 胱抑素C低估现象在普通中年人群中患病率达15.5%，远高于既往认知；2) 这种差异与死亡率存在剂量反应关系，且独立于传统危险因素；3) 肌肉质量、肥胖等非肾脏因素可能通过干扰肌酐代谢导致假性风险信号。

临床转化价值体现在三方面：首先，支持将胱抑素C检测纳入常规筛查，尤其对eGFR_cr
正常但存在代谢异常的高危人群；其次，提示临床需警惕"肌肉-肾功能悖论"——肌肉萎缩可能通过降低肌酐产生而掩盖真实风险；最后，为开发整合多生物标志物的新型风险评估工具提供理论依据。正如作者强调，这项大规模队列证据将推动国际指南重新审视肾功能评估标准，最终实现更精准的疾病风险预测。