镍(II)与铜(II)配位复合物的原位配体构建及抗肿瘤活性研究：从晶体拓扑到计算模拟

研究人员针对传统抗癌药物开发瓶颈，通过2,4-戊二酮双(缩氨基硫脲)(H3 L1 )与硫氰酸根(SCN? )原位反应构建新型配体，成功合成[NiII (H2 L3 )]SCN (1)和[CuII L4 (SCN)]·2DMF (2)两种金属配合物。SC-XRD揭示其独特MN2S2平面构型，PASS预测显示显著抗肿瘤活性，分子对接证实其与CDK2受体结合潜力，为靶向抗癌药物设计提供新思路。

　　

在抗癌药物研发领域，金属配合物因其独特的电子结构和配位多样性备受关注。硫代氨基脲(thiosemicarbazone)衍生物作为含氮硫双齿配体，不仅具有广谱抗菌抗病毒活性，其与过渡金属形成的配合物更展现出显著抗肿瘤潜力。然而，传统配体设计常面临稳定性差、靶向性不足等挑战。来自摩洛哥乔伊布·杜卡里大学材料催化与腐蚀实验室的Ferdaousse Rhoufal团队创新性地利用2,4-戊二酮双(缩氨基硫脲)(H₃
L¹
)与硫氰酸根(SCN^?
)的原位反应特性，成功构建两种具有抗肿瘤活性的新型金属配合物，相关成果发表于《Inorganic Chemistry Communications》。

研究采用单晶X射线衍射(SC-XRD)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、紫外-可见光谱(UV-Vis)等技术表征配合物结构，通过Hirshfeld表面分析揭示分子间相互作用，结合PASS活性预测平台评估生物活性谱，并运用分子对接模拟与CDK2(细胞周期蛋白依赖性激酶2)受体的结合模式，最后进行计算机辅助ADME(吸收、分布、代谢、排泄)性质预测。

晶体结构解析
SC-XRD显示[Ni^II
(H₂
L³
)]SCN (1)为单核阳离子配合物，中心镍采取MN2S2型平面四边形构型，硫氰酸根作为抗衡阴离子。而铜配合物[Cu^II
L⁴
(SCN)]·2DMF (2)则呈现三齿配位(N2S)模式，配体L⁴
通过硫氰酸根氮原子与铜配位形成双环二硫化物结构。这种结构差异源于金属离子对配体原位转化的特异性诱导。

光谱与表面分析
FTIR证实硫氰酸根以末端N-配位模式存在，UV-Vis谱图显示d-d跃迁特征峰。Hirshfeld分析揭示配合物中硫···氢(S···H)和氮···氢(N···H)接触主导分子堆积，其中配合物2的S···S相互作用占比达11.3%，印证二硫键形成。

生物活性预测
PASS平台预测两种配合物具有显著抗肿瘤活性，尤其对CDK2抑制潜力突出。分子对接显示配合物1与CDK2(PDB:5IEV)活性位点形成氢键网络，结合能为-8.2 kcal/mol，优于临床用药阿霉素(-7.5 kcal/mol)。ADME预测表明配合物具有理想的血脑屏障穿透性和口服生物利用度。

结论与展望
该研究通过巧妙的原位配体设计策略，成功构建了基于镍/铜的新型抗癌配合物。晶体拓扑分析揭示了硫氰酸根在配体重构中的关键作用，计算模拟证实其靶向CDK2的抗癌机制。特别值得注意的是，铜配合物中形成的二硫键结构模拟了天然生物活性分子（如大蒜素）的药效团，为金属药物设计提供了新范式。这项工作不仅拓展了硫代氨基脲配合物的医学应用，更为开发具有双重作用机制（金属配位中心+有机药效团）的靶向抗癌药物奠定了理论基础。