MOTS-c通过Nrf2通路抑制上皮细胞凋亡改善过敏性哮喘气道屏障功能障碍的研究

本研究针对过敏性哮喘(AA)患者气道屏障功能障碍的核心问题，通过临床样本分析、动物模型和细胞实验，首次揭示线粒体衍生肽MOTS-c可通过激活Nrf2通路抑制氧化应激和上皮细胞凋亡，显著改善HDM诱导的气道炎症和屏障损伤，为开发新型靶向治疗策略提供理论依据。

　　

过敏性哮喘(AA)作为一种全球高发的慢性气道炎症疾病，其典型特征是支气管上皮屏障功能破坏。尽管吸入糖皮质激素等现有疗法能缓解症状，但无法根治且伴随明显副作用。更棘手的是，过敏原如屋尘螨(HDM)会诱发活性氧(ROS)爆发，导致线粒体损伤和上皮细胞凋亡，进而破坏紧密连接蛋白ZO-1和E-cadherin的表达，形成恶性循环。这种气道屏障功能的持续损伤，使得外界病原体更易侵入，加剧炎症反应。因此，寻找能同时保护线粒体功能和上皮屏障的新型治疗靶点成为当务之急。

江南大学的研究团队将目光投向了一种神秘的线粒体编码肽——MOTS-c。这种由12S rRNA基因编码的小肽，此前已被证明能在代谢应激时转位至细胞核调控基因表达。团队前期工作发现，MOTS-c可通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)通路减轻辐射性肺炎，这启发了他们探索MOTS-c在AA中潜在保护作用的设想。相关研究成果发表在《International Immunopharmacology》上。

研究采用多维度技术路线：通过ELISA检测哮喘患者血清MOTS-c水平；利用HDM刺激C57BL/6和Nrf2^?/?
小鼠建立AA模型，采用HE染色、免疫荧光等技术评估肺损伤；在BEAS-2B细胞系中，通过Western blot和qPCR分析上皮屏障及线粒体功能相关指标。

MOTS-c在哮喘患者血清中表达降低
临床样本分析显示，20例AA患者血清MOTS-c水平显著低于健康对照，同时伴随乳酸脱氢酶(LDH)、髓过氧化物酶(MPO)等氧化应激标志物升高，超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化指标下降。这提示MOTS-c缺乏可能与AA发病相关。

MOTS-c改善HDM诱导的肺部病理改变
动物实验表明，外源性补充MOTS-c可显著减轻HDM引起的肺组织炎症浸润、杯状细胞增生等病理变化。特别值得注意的是，MOTS-c能恢复气道紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-1的表达，降低上皮通透性。但在Nrf2^?/?
小鼠中，这种保护作用完全消失，证实Nrf2是MOTS-c发挥作用的关键介质。

细胞水平验证作用机制
在HDM处理的BEAS-2B细胞中，MOTS-c预处理可抑制线粒体膜电位下降、ROS过度产生和细胞凋亡。进一步机制研究发现，MOTS-c能促进Nrf2核转位，上调血红素加氧酶-1(HO-1)等下游抗氧化蛋白，同时抑制Bax/Bcl-2凋亡通路。当使用Nrf2抑制剂ML385时，这些保护效应被显著逆转。

这项研究首次系统阐明了MOTS-c-Nrf2轴在AA中的保护机制：通过激活Nrf2通路，MOTS-c不仅能减轻氧化应激和炎症反应，更重要的是通过维持线粒体功能完整性来抑制上皮细胞凋亡，从而修复气道屏障缺陷。这一发现为开发基于线粒体保护的新型哮喘治疗策略提供了重要理论支撑。由于MOTS-c是内源性生理活性肽，其临床应用可能具有更好的安全性优势。未来研究可进一步探索MOTS-c类似物的开发及其与其他抗哮喘药物的协同作用，为攻克这一顽疾开辟新途径。