17β-雌二醇通过调控线粒体生物合成与功能改善LPS诱导的急性肺损伤：基于PGC-1β/Nrf2/TFAM通路的机制研究

本研究针对脓毒症诱发的急性肺损伤（ALI/ARDS）缺乏有效疗法的难题，探讨了性激素17β-雌二醇（E2）通过激活PGC-1β/Nrf2/TFAM通路促进线粒体生物合成、抑制肺泡上皮细胞凋亡的保护机制。采用卵巢切除（OVX）大鼠模型和A549细胞实验，证实E2缺乏会加剧LPS诱导的线粒体损伤，而外源性E2可逆转病理过程，为ARDS治疗提供了新靶点。

　　

脓毒症诱发的急性肺损伤（ALI）及其重症形式急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是全球高死亡率疾病，现有治疗手段有限。流行病学数据显示，脓毒症是ALI的主要诱因，但其机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，临床观察发现男性患者ALI发病率显著高于女性，提示性激素可能参与调控。17β-雌二醇（E2）作为关键性激素，虽已被证实可减轻肺部损伤，但其具体作用机制仍不明确。线粒体功能障碍被认为是脓毒症导致器官损伤的核心环节，而E2能否通过调控线粒体生物合成途径发挥保护作用，成为亟待解答的科学问题。

上海交通大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，采用卵巢切除（OVX）雌性SD大鼠模型和A549细胞系，通过检测子宫/体重比和血清E2水平验证模型有效性。研究结合组织病理学评估、线粒体功能检测（ATP合成、膜电位、ROS生成）及分子生物学技术（Western blot、qPCR），系统探讨了E2对脂多糖（LPS）诱导ALI的保护作用及其机制。

E2 attenuates LPS-induced acute lung injury
研究发现OVX大鼠内源性E2水平显著降低，伴随更严重的肺水肿、炎性浸润和肺泡结构破坏。外源性E2治疗可明显改善这些病理变化，降低肺湿/干重比和支气管肺泡灌洗液（BALF）蛋白浓度，证实E2对LPS诱导的ALI具有保护作用。

E2 deficiency exacerbates mitochondrial dysfunction
通过透射电镜观察到OVX组线粒体出现明显肿胀、嵴断裂，伴随ATP合成减少、膜电位下降和活性氧（ROS）积累。外源性E2可恢复线粒体超微结构，提升ATP产量达正常组85%，表明E2对维持线粒体功能至关重要。

Mechanistic insights: PGC-1β/Nrf2/TFAM pathway activation
分子机制研究表明，E2通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1β（PGC-1β）表达，进而激活核呼吸因子2（Nrf2）和线粒体转录因子A（TFAM），促进线粒体DNA（mtDNA）复制和电子传递链复合体蛋白合成。Western blot显示E2治疗组PGC-1β蛋白表达增加2.3倍，TFAM入核量提升1.8倍。

Anti-apoptotic effects of E2
TUNEL染色显示OVX组肺泡上皮细胞凋亡率较假手术组增加4倍，而E2干预使凋亡率降低60%。机制上，E2通过抑制细胞色素c释放和caspase-3活化阻断线粒体凋亡途径，同时上调Bcl-2/Bax比值1.5倍。

该研究首次阐明E2通过PGC-1β/Nrf2/TFAM通路促进线粒体生物合成、改善肺泡上皮细胞能量代谢的分子机制，为性别差异性疾病治疗提供理论依据。临床转化方面，研究提示E2或其类似物可能成为脓毒症相关ARDS的潜在治疗药物，尤其适用于绝经后女性等低雌激素人群。局限性在于尚未探讨其他性激素（如孕酮）的协同作用，且人体临床试验有待开展。

作者Shaocheng Wang、Hao Yang等强调，该发现不仅拓展了对性激素器官保护作用的认识，也为开发靶向线粒体生物合成的ALI治疗策略奠定基础。后续研究将聚焦于E2给药时机、剂量优化及与其他器官保护剂的联合应用。