MLL2-H3K4me3-p65轴调控端粒保护蛋白TERF2IP/TRF2驱动高血糖诱导的内皮细胞衰老机制

本研究揭示了高血糖通过MLL2介导的H3K4me3表观遗传修饰激活p65信号通路，进而上调端粒保护复合体蛋白TERF2IP和TRF2表达，最终导致内皮细胞衰老的新机制。团队通过ChIP-qPCR、siRNA敲降等技术证实该调控轴可逆转衰老标志物p53/p21水平，为糖尿病血管并发症提供了潜在治疗靶点。

　　

糖尿病血管并发症的隐形推手：端粒保护蛋白的表观遗传之谜

在糖尿病肆虐的今天，血管并发症已成为患者致残致死的主要原因。高血糖如同无形的腐蚀剂，悄然侵蚀着血管内皮的青春。内皮细胞衰老被认为是这一病理过程的核心环节，但隐藏在背后的分子机制始终笼罩着迷雾。尤其令人困惑的是，作为染色体"守护者"的端粒保护复合体（shelterin complex）蛋白TERF2IP和TRF2，竟在高血糖环境下异常活跃，这与它们经典的抗衰老功能背道而驰。

印度理工学院的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，揭开了这一悖论背后的表观遗传密码。研究人员发现，间歇性高血糖（IHG）会通过MLL2组蛋白甲基转移酶在p65、TERF2IP和TRF2基因启动子区沉积H3K4me3激活标记，形成"MLL2-H3K4me3-p65"调控轴。这一发现不仅解释了TERF2IP/TRF2在高血糖环境中的反常高表达，更为糖尿病血管衰老提供了新的干预靶点。

研究采用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和EA.hy926细胞系建立间歇性高血糖模型，运用Western blot检测衰老标志物，ChIP-qPCR分析组蛋白修饰，siRNA敲降验证基因功能，并通过免疫共沉淀揭示p65与MLL2的相互作用。

关键发现：

1. 间歇性高血糖选择性诱导内皮衰老
   实验显示IHG处理显著提升p53和p21蛋白水平，但未影响凋亡标志物，证实高血糖特异性诱导衰老表型。SA-β-gal染色阳性率增加和细胞周期阻滞进一步验证了这一结论。

2. 端粒保护蛋白的双面性
   与传统认知相反，TERF2IP和TRF2在IHG条件下表达升高。通过siRNA敲降实验发现，这两种蛋白的减少可逆转p53/p21水平，揭示其促衰老的新功能。

3. 表观遗传调控轴的发现
   ChIP-qPCR显示IHG组p65、TERF2IP和TRF2启动子区H3K4me3富集度增加2-3倍。使用MLL2抑制剂或siRNA干预后，三者表达同步下降，证实MLL2驱动的H3K4me3修饰是关键调控机制。

4. NF-κB信号的枢纽作用
   p65不仅受H3K4me3调控，其磷酸化后又能与MLL2形成复合物，构成正反馈循环。NF-κB抑制剂处理可阻断TERF2IP/TRF2表达，证实该通路的核心地位。

研究意义：
这项研究首次阐明端粒保护蛋白在高血糖环境中的表观遗传调控机制，突破性地发现TERF2IP/TRF2具有促衰老功能。提出的"MLL2-H3K4me3-p65"调控轴为理解糖尿病血管病变提供了新范式：高血糖→MLL2激活→H3K4me3修饰→p65/TERF2IP/TRF2过表达→内皮衰老→血管功能障碍。这一发现不仅填补了端粒生物学与代谢疾病研究的空白，更为开发靶向表观遗传修饰的糖尿病血管保护策略奠定了理论基础。

特别值得注意的是，研究揭示的TERF2IP核质穿梭机制为理解该蛋白在炎症与衰老中的双重作用提供了新视角。团队此前关于H3K27me3调控KLF2/4的研究（参考文献10）与本次发现形成互补，共同构建起高血糖诱导内皮功能障碍的表观遗传图谱。未来针对MLL2-H3K4me3-p65轴的干预措施，或将成为延缓糖尿病血管衰老的突破性治疗策略。