产前邻苯二甲酸酯混合物暴露与1-3岁幼儿神经发育关联研究：基于PROTECT出生队列的多模型分析

本研究针对孕期邻苯二甲酸酯混合物暴露对幼儿神经发育的影响，通过PROTECT队列199对母婴数据，采用adENET、BKMR和Q-gcomp等混合模型分析，发现MCOP是关键负向贡献因子，揭示了混合物整体对认知、运动等领域的联合危害，为孕期环境暴露防控提供新证据。

　　

在塑料制品无处不在的现代社会，邻苯二甲酸酯（Phthalates）作为增塑剂和溶剂，已渗透至食品包装、化妆品、医疗器械等日常领域。这类化学物质可通过呼吸、饮食和皮肤接触进入人体，而孕期暴露尤其值得警惕——母体生理变化使胎儿更易受到这类内分泌干扰物的影响。尽管已有研究提示DEHP、DBP等单一成分与儿童神经发育迟缓相关，但现实中人们始终暴露于多种化合物的混合环境中，且新型替代物如DEHTP的安全性数据匮乏。更关键的是，生命最初三年是大脑结构奠基期，此时神经发育异常可能预示ADHD等远期问题，但现有研究因忽略混合物效应和代谢物间高相关性，导致结论矛盾重重。

为破解这一难题，来自美国PROTECT出生队列的研究团队对波多黎各199对母婴展开追踪，通过检测孕妇尿液中11种邻苯二甲酸酯代谢物及DEHTP浓度，结合1-3岁幼儿Bayley婴幼儿发展量表(BDI-2)的认知、运动、社交等五大领域评分，首次采用自适应弹性网络(adENET)、贝叶斯核机回归(BKMR)和分位数g-计算(Q-gcomp)三种混合模型进行交叉验证。研究特别关注代谢物间的协同效应，并引入甲状腺功能、炎症指标等中介变量分析潜在机制。

关键方法学
研究依托PROTECT前瞻性队列，采集妊娠中期孕妇尿液检测代谢物浓度，采用标准化BDI-2量表评估幼儿神经发育。通过adENET筛选关键变量，BKMR分析非线性效应和交互作用，Q-gcomp量化混合物整体效应。协变量控制包括母体教育程度、家庭收入等社会人口学因素。

研究结果

关键代谢物识别
adENET模型锁定MCOP（邻苯二甲酸二异壬酯代谢物）为最显著负向预测因子，其浓度每增加1倍，BDI-2总分降低1.7分（95%CI: -3.2, -0.3）。BKMR进一步证实MCOP在混合物中的主导地位，尤其在认知和语言领域呈现剂量-反应关系。

混合物联合效应
Q-gcomp显示所有代谢物每四分位数同步上升时，BDI-2总分下降2.4分（95%CI: -4.6, -0.2）。值得注意的是，DEHTP与传统邻苯二甲酸酯表现出加和效应，提示替代品未必更安全。

敏感期分析
妊娠10-16周暴露关联性最强，恰逢胎儿神经发生高峰期。中介分析提示甲状腺激素水平改变可能解释约18%的效应。

讨论与启示
该研究首次系统论证产前邻苯二甲酸酯混合物对幼儿神经发育的累积危害，突破传统单一化学物研究的局限性。发现MCOP的关键作用为监管提供新靶点，而DEHTP的潜在风险警示替代品评估需更谨慎。方法学上，多模型互补策略增强结论可靠性，adENET的变量筛选与BKMR的交互作用探测形成方法学创新。从公共卫生视角，研究强调孕期减少塑料接触的必要性，尤其需关注低收入群体更高的暴露负担。论文发表于《International Journal of Hygiene and Environmental Health》，为修订产前环境健康指南提供Level A证据。