索马鲁肽通过调控促炎性心外膜脂肪生成改善hiPSC-心房心肌细胞旁分泌效应的机制研究

针对心血管疾病(CVD)高风险因素——促炎性心外膜脂肪组织(EAT)积累问题，研究人员开展GLP1受体激动剂(如semaglutide)调控EAT脂肪生成的研究。通过67例心脏手术患者样本发现，semaglutide可下调FABP4/sPLA2等促炎标志物表达，并通过旁分泌作用调节心肌细胞Nav1.5/KCa1.1通道表达，为GLP1ra类药物心血管保护机制提供新证据。

　　

心血管疾病(CVD)是全球死亡的首要原因，而包裹在心肌周围的心外膜脂肪组织(EAT)的异常积累与多种心脏疾病密切相关。不同于普通皮下脂肪，EAT具有独特的促炎特性，其分泌的炎症因子可通过旁分泌作用直接影响心肌功能。更令人担忧的是，肥胖患者EAT中乳酸生成增加会改变局部微环境，可能诱发心律失常等严重并发症。尽管GLP1受体激动剂(GLP1ra)如semaglutide已被证实能减轻体重和改善代谢，但其对EAT促炎性脂肪生成的调控机制及其对心肌细胞的旁分泌影响仍不清楚。

为解答这些问题，来自中国的研究团队在《JACC: Basic to Translational Science》发表重要研究。他们收集67例心脏手术患者的EAT和皮下脂肪(SAT)样本，通过qPCR、蛋白质组学和代谢分析等技术，结合hiPSC来源的心房心肌细胞(hiPSC-aCMs)模型，系统研究semaglutide对EAT脂肪生成的影响及其心肌保护机制。关键技术包括：患者EAT/SAT原代基质细胞分离培养、脂肪生成诱导实验、Seahorse细胞能量代谢分析、三重四级杆质谱蛋白质组学，以及hiPSC-aCMs旁分泌效应评估。

研究结果部分，"不同组织的特征和行为"显示，EAT活检组织具有更高的葡萄糖消耗(37.06±18.01 vs 28.93±16.62 mg/dL)和乳酸产量(2.55±1.92 vs 1.115±0.99 mmol/L)，且中性粒细胞标志物DEFA3表达显著高于SAT。在"脂肪生成验证和蛋白质组学比较"中，蛋白质组分析发现脂肪生成诱导后EAT基质细胞中PDIA4等33种蛋白上调，而CAV1等19种蛋白下调。"脂肪生成及转录组和蛋白质组分析"部分证实，semaglutide处理可显著下调促炎标志物FABP4(1.72±0.16 vs 1.64±0.15 a.u.)和sPLA2，同时维持抗炎脂肪因子adiponectin表达。"代谢转运蛋白"研究发现semaglutide能调节GLUT1/GLUT4葡萄糖转运体表达。"心房心肌细胞的差异"部分最引人注目：hiPSC-aCMs暴露于脂肪化EAT条件培养基后，Nav1.5(1.01±0.007 vs 0.99±0.008 a.u.)和KCa1.1(1.005±0.009 vs 0.99±0.01 a.u.)通道表达异常升高，而semaglutide处理可逆转这种改变。

在讨论部分，作者指出这是首次揭示semaglutide通过多重机制发挥心血管保护作用：1)直接调控EAT脂肪生成过程中的关键促炎因子FABP4和sPLA2；2)上调CAV1等保护性蛋白表达；3)通过旁分泌作用预防心肌细胞离子通道(Nav1.5/KCa1.1)异常表达。特别值得注意的是，蛋白质组学发现的电压依赖性阴离子通道3(VDAC3)可能参与线粒体氧化应激保护，为后续研究指明新方向。尽管存在样本量限制等不足，但这项研究为理解GLP1ra类药物(如SELECT试验中semaglutide)的心血管获益机制提供了实验依据，也为开发靶向EAT的心血管预防策略奠定理论基础。