抗生素响应调控因子AmgR介导铜绿假单胞菌慢性-急性毒力转换的分子机制

本研究针对抗生素滥用导致的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)毒力重编程问题，发现氨基糖苷类抗生素通过诱导保守的双组分系统响应调控因子AmgR表达，直接激活急性感染标志性毒力因子pyocyanin(PYO)和蛋白酶基因转录，同时通过抑制群体感应调控因子PqsR间接下调慢性感染相关H1-T6SS分泌系统，揭示抗生素暴露触发细菌"慢性-急性"毒力转换的新机制，为优化抗感染治疗策略提供理论依据。

　　

抗生素滥用不仅导致耐药性增强，还可能意外激活病原菌的毒力系统。铜绿假单胞菌作为临床常见的"超级细菌"，能通过毒力转换在慢性感染和急性感染模式间灵活切换，但环境因素触发这种转换的机制尚不明确。更令人担忧的是，临床观察发现某些抗生素治疗反而会加重感染症状，暗示抗生素可能参与调控细菌的毒力表达程序。

华南农业大学植物保护学院的研究团队在《Nucleic Acids Research》发表的研究，揭示了氨基糖苷类抗生素通过激活新型调控因子AmgR，驱动铜绿假单胞菌从慢性感染向急性感染转换的分子开关机制。研究发现这种转换伴随着细菌竞争武器H1-T6SS的关闭和致命毒素PYO、蛋白酶的大量产生，为解释抗生素治疗中出现的"越治越重"现象提供了分子层面的解释。

研究采用RNA-seq转录组分析、电泳迁移率实验(EMSA)、启动子-荧光报告系统、Western blot蛋白检测、Galleria mellonella昆虫感染模型和细菌竞争实验等关键技术，结合临床分离株验证，系统解析了AmgR的调控网络。

AmgR是诱导氨基糖苷类抗生素耐药和毒力转换的关键枢纽
研究发现AmgR能独立于其激酶伴侣AmgS被氨基糖苷类抗生素（特别是巴龙霉素PRM）直接诱导表达。通过构建基因缺失突变体，证实AmgR通过双途径调控：一方面直接结合phzA1/phzA2和lasA基因启动子激活PYO和蛋白酶表达；另一方面通过抑制PqsR间接抑制H1-T6SS基因簇（包括icmF1/hcp1/clpV1等）表达。这种双向调控构成毒力转换的分子基础。

PqsR是连接抗生素信号与H1-T6SS调控的关键桥梁
突破性地发现PqsR能直接结合H1-T6SS多个操纵子启动子（PicmF1/PtssA1等），而AmgR通过抑制pqsR表达实现对该系统的负调控。当细菌接触氨基糖苷类抗生素时，升高的AmgR水平导致PqsR减少，解除对H1-T6SS的抑制，使细菌从"武装竞争"转向"毒素攻击"模式。

临床分离株验证毒力转换的普遍性
在PA_HN005和PA_HN008等临床菌株中重现了AmgR介导的毒力转换现象。氨基糖苷预处理使野生型菌株的昆虫致死率升高2倍，而对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的竞争抑制能力下降60%，这种效应在amgR缺失株中完全消失，证实该机制在真实感染场景中的重要性。

这项研究首次阐明抗生素可直接作为环境信号重塑细菌毒力程序，揭示AmgR-PqsR-H1-T6SS轴是铜绿假单胞菌适应抗生素压力的核心调控网络。发现不仅解释了临床中抗生素治疗加重感染症状的现象，更警示抗生素滥用可能通过诱导毒力转换加速疾病传播。研究为开发针对AmgR的协同治疗策略和抗生素精准使用方案的制定提供了重要靶点。