认知未受损老年人中脑类淋巴系统功能与阿尔茨海默病特征区域体积、血浆生物标志物及白质高信号进展的关联研究

为解决阿尔茨海默病(AD)早期病理机制不明的问题，南京大学医学院附属南京鼓楼医院放射科团队通过扩散张量成像沿血管周围空间分析(DTI-ALPS)技术，探究了认知未受损老年人脑类淋巴系统功能与AD特征区域体积、血浆生物标志物及白质高信号(WMH)进展的关系。研究发现，类淋巴功能减退与AD特征区域体积缩小、血浆磷酸化tau(ptau)水平升高及WMH加速进展显著相关，提示类淋巴系统可能成为AD早期干预的新靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)的病理变化早在临床症状出现前数十年就已悄然发生，但如何捕捉这一隐匿进程始终是研究难点。近年来，脑类淋巴系统(glymphatic system)这一"大脑排污系统"的发现为AD研究打开了新视角——它通过血管周围间隙清除β淀粉样蛋白(Aβ)等代谢废物，功能紊乱可能导致AD病理蛋白沉积。然而，传统评估方法需侵入性脑脊液检测或昂贵PET成像，而认知未受损人群的类淋巴功能与AD早期标志物的关系更是迷雾重重。

南京大学医学院附属南京鼓楼医院放射科张冰团队领衔的研究，创新性地采用无创扩散张量成像沿血管周围空间分析(DTI-ALPS)技术，对229名认知未受损老年人展开多维度研究。通过横断面分析发现，类淋巴功能指数降低与AD特征区域（基底前脑、内嗅皮层和海马体）体积萎缩显著相关，同时与白质高信号(WMH)负荷增加存在明确关联。更引人注目的是，血浆生物标志物分析显示，类淋巴功能低下者磷酸化tau(ptau181/217)水平升高而Aβ42/40比值降低，且类淋巴功能在ptau与认知衰退间起关键中介作用。纵向数据进一步证实，基线类淋巴功能较差者随访1.5年后WMH进展更快。这项发表于《Age and Ageing》的研究首次系统揭示了类淋巴系统在AD临床前阶段的预警价值，为早期干预提供了新靶点。

研究团队运用了两大关键技术：一是DTI-ALPS指数计算，通过60或128方向扩散张量成像获取水分子在血管周围扩散的各向异性数据；二是多模态影像分析，结合FreeSurfer和CAT12软件对AD特征区域体积及WMH进行精准量化。此外，对48例受试者采用Simoa HD-X超灵敏检测平台分析了ptau181、ptau217等血浆生物标志物。

Glymphatic功能与AD特征区域体积及WMH的相关性
横断面分析显示，DTI-ALPS指数与基底前脑(r=0.256/0.199)、内嗅皮层(r=0.295/0.202)和海马体(r=0.266/0.237)体积均呈正相关，而与WMH体积负相关(r=-0.300/-0.305)，提示类淋巴功能减退可能同时加剧神经退变和小血管病变。

Glymphatic功能与血浆生物标志物的关联
将受试者按DTI-ALPS指数中位数分组后，低功能组血浆ptau181/217水平显著升高而Aβ42/40比值降低。中介分析更发现，类淋巴功能可解释ptau181对MMSE评分影响的13.7%，对空间导航错误率的间接效应达5.2个单位。

基线Glymphatic功能预测WMH进展
55例随访数据显示，基线DTI-ALPS指数与WMH年变化率(APC)负相关(r=-0.387)，但对灰质萎缩的预测未达显著性，可能因随访时间较短所致。

这项研究开创性地证实，类淋巴系统功能障碍是AD临床前阶段的"多重打击"因素：既通过阻碍tau蛋白清除直接加剧神经退变，又通过促进WMH进展间接加速认知衰退。尤其值得注意的是，DTI-ALPS作为无创检测手段，其敏感性甚至能在血浆ptau异常之前捕捉到病理改变，这对AD超早期筛查具有重要临床价值。尽管存在随访时间短、样本量有限等局限，但研究提出的"类淋巴-AD病理-血管损伤"交互机制，为开发改善脑废物清除的干预策略（如睡眠调节、血管活性药物）提供了理论依据，有望成为延缓AD进程的新突破口。