综述：肥胖与多发性骨髓瘤的流行病学及分子机制解析

这篇综述系统阐述了肥胖（BMI≥30 kg/m2 ）与多发性骨髓瘤（MM）及其前驱阶段（MGUS/SMM）的流行病学关联，揭示了脂肪组织通过慢性炎症（IL-6/TNF-α）、异常脂肪因子（瘦素/脂联素）分泌及骨髓微环境（BMME）重塑等机制促进MM发生发展，并探讨了二甲双胍、GLP-1受体激动剂等代谢干预策略的潜在治疗价值。

　　

肥胖与MM的流行病学关联

全球肥胖发病率激增与MM风险显著相关。大型队列研究显示，BMI每增加5 kg/m²
，MM风险上升11%（RR=1.11），腰围（WC）每增加15 cm风险增加9%。美国退伍军人研究证实，肥胖者MM发病风险较正常体重人群高22-26%，且非洲裔人群风险增幅更显著。值得注意的是，肥胖不仅加速MGUS向MM转化（风险比HR=2.7），还与MM患者死亡率正相关（BMI≥40 kg/m²
时死亡风险增加52-62%）。

脂肪组织的双重角色

内脏脂肪和骨髓脂肪细胞（BMAds）构成促肿瘤微环境。临床样本显示MM患者BMAds体积增加10倍，其分泌的瘦素通过JAK2/STAT3通路激活MM细胞增殖，而脂联素水平降低50%则削弱抑癌作用。共培养实验证实，肥胖来源的脂肪细胞条件培养基使MM细胞对硼替佐米耐药性提高3倍。

分子机制网络

1. 炎症风暴：肥胖状态下脂肪组织释放IL-6使MM细胞IL-6R表达量增加2.5倍，通过gp130/JAK/STAT3通路维持肿瘤存活；
2. 代谢重编程：MM细胞通过FABP4脂肪酸转运蛋白摄取BMAds释放的游离脂肪酸（FFAs），在低浓度时促进增殖（+40%），高浓度则引发脂毒性；
3. 免疫失调：肥胖使iNKT细胞表面瘦素受体（LepR）表达升高3倍，导致IFN-γ分泌减少60%，削弱肿瘤免疫监视。

临床转化前景

二甲双胍可使MGUS进展风险降低53%（OR=0.47），GLP-1受体激动剂司美格鲁肽在动物模型中使肿瘤体积缩小68%。值得注意的是，脂联素类似物L-4F在临床试验中显示可逆转MM相关骨病，而靶向NAMPT（visfatin）的小分子抑制剂FK866与蛋白酶体抑制剂具有协同作用。

未来挑战

尽管骨髓脂肪细胞外泌体（EVs）携带的miR-148a在MM转移中的作用初现端倪，但肥胖特异性EVs对MM干细胞龛的影响仍需探索。NUTRIVENTION临床试验初步证实，植物基饮食干预12周可使肥胖型MGUS患者炎症标志物CRP下降35%，这为生活方式干预提供了循证依据。