BMP5信号通路调控β细胞功能在2型糖尿病胰岛素分泌障碍中的作用机制

这篇综述揭示了BMP5（骨形态发生蛋白5）作为β细胞特异性表达的BMP/SMAD家族成员，在2型糖尿病（T2D）病理进程中的关键作用。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和功能实验，研究发现BMP5信号增强会激活应激相关基因（如ATF3、SOD2），抑制葡萄糖刺激的线粒体耗氧率（OCR）和胰岛素分泌（GSIS）；而BMP5敲低则提升β细胞成熟标志物（MAFA、NKX6.1）表达并改善功能。该研究为T2D中β细胞功能障碍提供了新的分子靶点。

　　

BMP5在β细胞中的异质性表达与代谢活性关联
单细胞转录组分析揭示，BMP5在人胰岛β细胞中呈现显著异质性表达（变异系数达212%），高表达BMP5的β细胞表现出更强的代谢活性特征。这类细胞中β细胞成熟标志物MAFA、PDX1和NKX6.1表达量显著提升，且与蛋白质合成、转运相关的基因通路（如信号识别颗粒SRP）明显富集，提示BMP5^high
亚群可能代表功能更成熟的β细胞群体。

糖尿病状态下BMP5信号通路的异常激活
在T2D患者胰岛中，BMP5成为唯一显著上调的BMP配体（1.2倍），其下游靶基因ID1-4同步升高，表明BMP/SMAD通路过度激活。体外实验证实，炎症因子（IL-1β+IFNγ）和内质网应激诱导剂（thapsigargin）处理均可上调BMP5表达，这种响应可能与糖尿病进程中β细胞的代偿性适应机制相关。

BMP5对线粒体功能与胰岛素分泌的双向调控
重组BMP5处理会引发β细胞应激反应：ATF3表达升高1.4倍，线粒体相关基因SOD2和LDH上调，但葡萄糖刺激下的线粒体耗氧率（OCR）反而降低50%，伴随胰岛素分泌（GSIS）显著减弱。相反，通过shRNA敲低BMP5（效率达59%）可降低应激标志物TXNIP表达35-50%，并提升关键转录因子MAFA（24%）和NKX6.1（13%）的表达水平，最终使GSIS刺激指数从12提升至25。

分子机制与治疗潜力
研究提出BMP5可能通过表观遗传调控影响β细胞身份基因（如MAFA、GLP1R）的染色质可及性，这与既往报道的BMP2通过抑制NeuroD1结合靶基因启动子的机制相呼应。值得注意的是，BMP5在应激条件下的上调可能具有双刃剑效应——既参与保护性响应（如维持线粒体膜电位），又通过TXNIP等分子加剧功能损伤。针对BMP5通路的小分子抑制剂（如选择性激酶抑制剂）或成为改善T2Dβ细胞功能的潜在策略。

创新性与临床意义
该研究首次系统阐释了BMP5在成人β细胞中的生物学功能，填补了发育生物学（已知BMP5促进胚胎胰腺形成）与代谢疾病研究的空白。发现BMP5表达水平与β细胞去分化标志物呈负相关，为临床评估胰岛功能提供了新的分子标记物。通过调控该通路，可能实现T2D治疗中β细胞功能的"再编程"，这相较于传统降糖药物具有更根本的病理干预价值。