综述：自噬在胃癌和胃食管结合部癌中的双重作用：从肿瘤抑制到癌症进展

这篇综述系统阐述了自噬（Autophagy）在胃癌（GC）和胃食管结合部癌（GEJC）中的双重调控机制，揭示了其通过降解受损细胞器维持稳态的抑癌作用，以及在肿瘤微环境（TME）重塑、化疗耐药（如PI3K/AKT/mTOR通路）和免疫逃逸中的促癌功能，为靶向自噬的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

自噬机制与癌症的双面性

自噬是真核细胞中高度保守的自我降解过程，通过溶酶体途径清除受损蛋白质和细胞器，维持细胞内稳态。在应激条件下，自噬通过回收代谢底物促进细胞存活，但过度激活可导致Ⅱ型程序性细胞死亡。研究表明，自噬在癌症中呈现阶段依赖性：早期通过清除致癌蛋白（如突变型p53）和抑制氧化应激发挥抑癌作用；晚期则通过支持肿瘤代谢需求、促进上皮-间质转化（EMT）和重塑TME驱动进展。

胃癌与胃食管结合部癌的分子特征

GC和GEJC的发病与幽门螺杆菌（H. pylori）感染、胃食管反流病（GERD）等密切相关。分子层面，自噬相关基因（ATGs）如ATG5、Beclin-1和LC3的表达异常与肿瘤分期、转移及预后显著相关。例如，ATG5缺失可诱发肝良性肿瘤，而p62/SQSTM1积累通过激活NRF2和mTORC1/c-Myc通路促进肝癌发生。GEJC的独特分子谱包括高频的ATM基因突变和EB病毒感染相关性。

关键信号通路与调控网络

1. AMPK/ULK1/mTOR通路：能量应激时，AMPK激活ULK1复合体并抑制mTORC1，启动自噬。在GC中，二甲双胍通过此通路诱导自噬依赖性细胞死亡。
2. PI3K-Akt-mTOR轴：生长因子激活PI3K促进Akt磷酸化，进而抑制促凋亡蛋白并激活mTOR，该通路在GC化疗耐药中起核心作用。
3. NF-κB通路：与自噬形成双向调控，幽门螺杆菌CagA蛋白通过NF-κB促进炎症相关致癌基因转录。

肿瘤微环境与免疫调控

自噬通过调节肿瘤浸润免疫细胞（如TAMs、CAFs）的功能塑造免疫抑制性TME。例如，M2型TAMs分泌IL-10和TGF-β促进GC进展，而CAFs通过IL-6介导的PI3K/AKT通路增强化疗耐药。外泌体（EVs）携带的ANXA4蛋白可通过激活自噬传递耐药性。

治疗策略与临床转化

靶向自噬的联合治疗展现出潜力：

• 抑制剂应用：氯喹（CQ）抑制自噬可增强顺铂对GC细胞的杀伤，而CLDN18.2靶向抗体偶联药物（ADC）与LY294002联用显著提升疗效。
• 天然化合物：姜黄素通过调控p53和PI3K通路同时诱导自噬与凋亡。
• 免疫治疗：PD-L1表达受自噬调控，抑制自噬可增强免疫检查点阻断效果。

未来展望

需进一步明确自噬在GC/GEJC亚型中的特异性作用，开发基于LC3-II/p62的预后标志物，并探索针对TME中CAFs-肿瘤细胞互作的精准干预策略。临床试验如NCT04145297（MAPK抑制剂联合羟氯喹）将为自噬靶向治疗提供新证据。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）