乳酸代谢相关基因（LRGs）作为预测胃癌进展及免疫治疗响应的新型生物标志物

这篇研究通过整合TCGA和GEO数据库，构建了基于乳酸代谢相关基因（LRGs）的胃癌预后模型，鉴定出MMP11、MMP12、HBB、VSIG2和SERPINE1五个关键基因。研究揭示了高风险组患者预后较差且免疫逃逸倾向显著，而低风险组对免疫治疗和化疗更敏感。单细胞分析进一步表明SERPINE1与免疫检查点正相关，VSIG2则呈负相关，为胃癌个体化治疗提供了新靶点。

　　

引言

胃癌（GC）作为全球第五大高发恶性肿瘤，其发病机制涉及代谢重编程与免疫微环境（TME）的交互作用。近年研究发现，乳酸不仅是糖酵解产物，更通过组蛋白乳酸化修饰（Kla）参与表观遗传调控。本研究首次系统分析了乳酸代谢相关基因（LRGs）在GC中的预后价值及免疫调节作用。

方法

从TCGA和GEO数据库获取407例GC样本，通过MSigDB筛选出898个LRGs，经LASSO-Cox回归最终锁定5个核心基因（MMP11、MMP12、HBB、VSIG2、SERPINE1）。采用CIBERSORT和ssGSEA评估免疫浸润，利用TIDE算法预测免疫逃逸风险，并通过TISCH数据库进行单细胞验证。

结果

风险模型构建

高风险组患者总生存期显著缩短（HR=1.71, 95%CI 1.417–2.07），模型在1/3/5年预测的AUC均>0.62。单细胞测序显示SERPINE1在恶性细胞中高表达，而VSIG2富集于腺黏液细胞。

免疫特征

低风险组免疫检查点（PD-1、CTLA4等）表达更高，且微卫星不稳定性（MSI-H）占比显著（p<0.05）。相反，高风险组TIDE评分升高，伴随M2型巨噬细胞浸润和RNA干性评分（RNAss）上升。

治疗响应

药物敏感性分析揭示低风险组对奥沙利铂、5-FU等化疗药IC₅₀
更低。免疫表型评分（IPS）提示PD-1抑制剂对该组更有效。

讨论

MMP11/12通过降解细胞外基质（ECM）促进转移，而SERPINE1可能通过Akt/mTOR-HIF-1α轴驱动糖酵解。VSIG2与免疫抑制的关联为联合免疫治疗提供新思路。研究局限性在于缺乏体内实验验证LRGs的乳酸代谢调控机制。

结论

该LRGs模型不仅为GC预后分层提供工具，更揭示了乳酸代谢-免疫微环境串扰的分子基础，未来需通过类器官模型或空间转录组进一步探索其临床转化潜力。