谷氨酸通过IRE1α/XBP1介导的巨噬细胞极化促进三阴性乳腺癌发展的机制与治疗靶点

这篇综述揭示了谷氨酸（Glu）通过激活内质网应激（ERS）关键通路IRE1α/XBP1，驱动巨噬细胞向M2型极化（CD206+ /arginase-1+ ），进而促进三阴性乳腺癌（TNBC）进展的分子机制。研究通过体内外实验证实，过表达谷氨酰胺酶1（GLS1）显著提升TNBC肿瘤体积（p<0.0001），上调XBP-1依赖的细胞因子（IL-6/G-CSF/GM-CSF）分泌，增强MDA-MB-231细胞增殖、迁移和侵袭能力（Transwell实验p<0.001），而XBP-1抑制剂toyocamycin可逆转上述效应。该研究为靶向谷氨酸代谢或IRE1α/XBP1通路治疗TNBC提供了理论依据。

　　

谷氨酸代谢与TNBC的恶性演进
三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，临床治疗选择有限。研究表明，TNBC细胞高度依赖谷氨酰胺代谢，其关键酶GLS1在TNBC中的表达显著高于其他乳腺癌亚型。通过构建裸鼠移植瘤模型，过表达GLS1的MDA-MB-231肿瘤体积较对照组增加1.23倍（p<0.0001），且伴随组织坏死加剧。Western blot分析显示，GLS1过表达显著上调内质网应激（ERS）标志物p-PERK、ATF6和IRE1α水平，同时激活下游转录因子XBP-1（p<0.05），证实谷氨酸通过ERS通路驱动TNBC进展。

巨噬细胞极化的关键调控者
肿瘤微环境中，谷氨酸诱导的XBP-1激活重塑了巨噬细胞表型。实验数据显示，GLS1过表达使TNBC肿瘤中M2型巨噬细胞标志物CD206和arginase-1表达量分别提升1.49倍和1.28倍（p<0.01），而M1型标志物iNOS和TNF-α下降56.3%和85.9%（p<0.05）。体外实验进一步揭示，XBP-1抑制剂toyocamycin处理使MDA-MB-231细胞的IL-6分泌减少63.2%（p<0.01），且克隆形成实验显示细胞增殖能力降低至对照组的36.8%（p<0.0001）。这种调控作用可能源于XBP-1与STAT6/PPARγ的协同作用，通过组蛋白乙酰化促进M2基因转录。

代谢-免疫交叉对话的临床意义
谷氨酸-XBP-1轴通过双重机制促进TNBC恶性表型：一方面直接激活G-CSF/GM-CSF分泌（Western blot显示蛋白水平增加1.07-1.08倍，p<0.01），招募髓系抑制细胞（MDSCs）；另一方面诱导代谢重编程，增强氧化磷酸化和脂肪酸氧化以支持M2巨噬细胞功能。Transwell实验证实，谷氨酸处理使MDA-MB-231细胞迁移距离缩短41.5%（p<0.001），侵袭细胞数增加72.3%（p<0.0001），而二甲谷氨酸（DG）处理重现了该效应。

靶向干预策略展望
尽管目前尚无靶向谷氨酸代谢的TNBC疗法获批，临床前研究已验证GLS1抑制剂CB-839和IRE1α调节剂MKC-8866的潜在价值。该研究为开发联合治疗方案提供了新思路：同时阻断谷氨酸代谢和XBP-1信号可协同抑制肿瘤生长并逆转免疫抑制微环境。未来需进一步解析HIF-1α等通路在代谢重编程中的作用，以优化靶点组合策略。