循环炎症因子与非小细胞肺癌的因果关联：孟德尔随机化与基因功能整合分析揭示CCL2/PC代谢轴调控机制

本研究通过双向孟德尔随机化（MR）分析揭示CCL11、CCL2等炎症因子与非小细胞肺癌（NSCLC）的因果关联，结合KEGG/GO/GSEA通路分析发现Jak-STAT、PI3K-AKT等关键信号通路，并首次证实磷脂酰胆碱（PC(16:0/18:2(9Z,12Z))）介导19.4%的CCL2促癌效应，为NSCLC的炎症调控机制提供新靶点。

　　

背景

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。近年研究揭示慢性炎症与肿瘤发生密切相关，但循环炎症因子与NSCLC的因果关联及分子机制尚未明确。本研究创新性整合孟德尔随机化（MR）与基因功能分析，系统解析91种炎症因子与NSCLC的因果关系及其生物学基础。

方法

研究采用芬兰FinnGen数据库（4901例NSCLC患者）和GWAS Catalog的炎症因子数据（14,824例欧洲人群），通过双向MR分析筛选因果关联因子。采用逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，辅以MR-Egger和MR-PRESSO检验排除多效性干扰。通过KEGG、GO和基因集富集分析（GSEA）挖掘关键通路，并利用1400种血液代谢物数据开展两步MR中介分析。

结果

1. 因果关联发现：

   • CCL11（OR=1.185, P=0.008）和CCL2（OR=1.115, P=0.026）显著增加NSCLC风险；
   • TRAIL（OR=0.913）和SLAMF1（OR=0.874）具有保护作用；
   • NSCLC导致CCL13上调（OR=1.085）及SCF、TNF-β、IL-10下调。

2. 通路机制：

   • 8个关键因子富集于14条KEGG通路（如细胞因子-受体互作）；
   • GSEA揭示Jak-STAT、PI3K-AKT、FAK-CDC42等15条核心通路（NES>2.05）；
   • CCL2通过激活PI3K/AKT/mTOR轴促进上皮-间质转化（EMT）。

3. 代谢中介效应：

   • 磷脂酰胆碱PC(16:0/18:2(9Z,12Z))介导19.4%的CCL2促癌效应（P=0.039）；
   • 花生四烯酸/丙酮酸比值与NSCLC风险正相关（OR=1.301, P=2.16×10^–5
     ）。

讨论

研究首次建立CCL2-PC代谢轴与NSCLC的因果链条：CCL2通过降低PC(16:0/18:2)水平（β=-0.104）间接增加癌风险（β=-0.205），而Jak-STAT和PI3K-AKT通路可能成为联合治疗靶点。值得注意的是，IL-10的肿瘤抑制功能与其在Jak-STAT通路中的负调控作用一致，提示免疫微环境重塑的重要性。

结论

该研究为炎症相关NSCLC的早期诊断提供CCL11/CCL2等新型标志物，揭示PC代谢干预可部分阻断炎症促癌效应，并为靶向Jak-STAT/PI3K-AKT通路的联合治疗策略奠定理论基础。未来需在多族裔队列中验证发现，并探索其他潜在代谢介质。