综述：计算机辅助设计与开发在现代药物研发中的推动作用

这篇综述系统阐述了人工智能（AI）、机器学习（ML）和深度学习（DL）如何革新计算机辅助药物设计（CADD），重点突破传统"不可成药"靶点（如蛋白-蛋白相互作用PPI），通过共价调控、变构抑制、靶向蛋白降解等策略加速精准医疗发展，为复杂疾病治疗提供新范式。

　　

背景
药物研发正经历从"试错法"向计算驱动的范式转变。传统流程耗时10-15年、耗资26亿美元，临床成功率仅13%。计算机辅助药物设计（CADD）通过虚拟筛选（VS）、分子对接和AI算法，将化学空间拓展至数十亿虚拟分子库，显著提升效率。AlphaFold等工具破解蛋白折叠难题，为靶点识别提供原子级精度模型。

AI驱动的药物发现革命
深度学习（DL）通过生成对抗网络（GAN）和强化学习（RL）实现分子从头设计（de novo design）。案例包括：

• Insilico Medicine的TNIK抑制剂ISM001-055，从靶点发现到临床II期仅18个月
• Exscientia设计的5-HT_1A
  激动剂DSP-1181，12个月完成临床前开发
• RANC（强化对抗神经计算机）生成满足Lipinski五规则（MW<500，logP<5）的类药分子

突破"不可成药"靶点的策略
针对缺乏明确结合口袋的靶点，综述提出六种创新方案：

1. 共价抑制剂：如EGFR抑制剂吉非替尼（PDB 4WKQ）
2. 变构调节：靶向蛋白动态构象
3. PPI破坏剂：如BCL-2抑制剂Venetoclax
4. 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）
5. 核酸疗法：调控基因表达
6. 免疫疗法：CAR-T细胞设计

计算技术前沿应用
3D-QSAR方法中，比较分子相似性指数分析（CoMSIA）比传统CoMFA更准确表征立体/静电/疏水场。分子动力学（MD）模拟揭示mPGES-1与配体结合的动态过程，RMSD分析显示M2流感质子通道的构象稳定性。

临床转化挑战
AI预测的ADME/T性质仍需实验验证，如CYP2D6多态性（图10）导致可待因代谢差异。血脑屏障（BBB）穿透仍是CNS药物难点，对流增强递送（CED）技术有望突破。

未来展望
量子计算将加速亿级分子库筛选，而多组学数据整合推动真正个性化医疗。正如作者强调："AI不是替代人类，而是将10年研发周期压缩至数月，让更多患者早日受益于科学突破。"