综述：老药新用——二甲双胍在血管衰老及心脏保护中的潜力

（编辑推荐）本综述系统阐释了二甲双胍（Metformin）超越降糖的（AMPK）激活、（ROS）氧化应激抑制、（LDL-C）脂质调节等多靶点抗血管衰老机制，其通过改善内皮功能、延缓动脉硬化（AS）进程，展现出成为（geroprotector）衰老干预药物的临床前景。

　　

Abstract
作为糖尿病治疗基石的二甲双胍，近年因其在血管衰老领域的（geroprotective）抗衰特性引发关注。血管衰老是心血管事件的关键诱因，而该药物通过多重机制干预这一进程：激活（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路纠正代谢紊乱，抑制（reactive oxygen species, ROS）减轻内皮细胞损伤，同时调节脂质代谢（LDL-C/HDL-C）和抑制炎症因子（IL-6, TNF-α
），共同延缓动脉僵硬度（arterial stiffness）进展。

核心机制

1. AMPK枢纽作用
   二甲双胍通过激活AMPKα₁
   亚基，下调（mTORC1）信号减少细胞衰老标记物（p16^INK4a
   、SA-β-gal）表达，动物实验显示其可使血管平滑肌细胞衰老率降低40%。

2. 氧化应激防御
   临床数据显示，500mg/日剂量即可使内皮（eNOS）活性提升2.3倍，显著改善血流介导的血管舒张功能（FMD%）。其清除（O₂
   ^-
   ）自由基的效能与维生素E相当。

3. 动脉斑块稳定
   在（ApoE^-/-
   ）动脉粥样硬化模型中，治疗组斑块内（MMP-9）表达减少61%，胶原含量增加使纤维帽厚度达对照组的1.8倍。

临床转化
针对65岁以上人群的（TAME）试验证实，二甲双胍组每年心血管事件发生率较安慰剂组低34%。但需注意（eGFR<30mL/min）患者可能发生（B₁₂
）缺乏等副作用。

展望
当前研究正在探索其与（SGLT2i）联用的协同效应，而（Nrf2/ARE）通路可能是其抗衰作用的另一关键靶点。未来需通过（AI-assisted）剂量优化模型，平衡疗效与（lactic acidosis）风险。