胶质母细胞瘤中IDO2-AhR轴作为犬尿氨酸通路（KP）的核心调控机制及其免疫抑制微环境的意义

这篇研究揭示了胶质母细胞瘤（GBM）中犬尿氨酸通路（KP）的关键调控机制，通过分析108例新诊断GBM患者的组织样本，发现IDO1表达与炎症标志物相关，TDO2与患者临床特征相关，而IDO2与AhR（芳香烃受体）的强相关性提示其在维持肿瘤免疫抑制微环境中的核心作用。研究为KP靶向治疗失败提供了新解释，并指出IDO2-AhR轴可能是未来干预的重要方向。

　　

引言

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，5年生存率不足5%。其治疗抵抗性归因于肿瘤异质性和免疫抑制微环境。犬尿氨酸通路（KP）作为色氨酸（TRP）代谢的核心途径，在GBM中过度激活，产生免疫抑制性代谢物犬尿氨酸（KYN），并通过芳香烃受体（AhR）驱动免疫逃逸。尽管既往研究聚焦于吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）的作用，但KP上游驱动因素及AhR激活机制仍不明确。

方法

研究纳入108例IDH野生型新诊断GBM患者，采用免疫组化和QuPath软件定量分析肿瘤组织中IDO1、IDO2、TDO2及AhR的表达。通过探索性分析评估KP标志物与临床、影像及分子特征的相关性。免疫微环境分析采用多重免疫荧光技术，结合计算模型解析肿瘤细胞与免疫细胞的空间分布。

结果

IDO1：表达与炎症指标显著相关，包括白细胞计数（r=0.319）、C反应蛋白（CRP）（r=0.301）和内脏脂肪面积（VAT）（OR=1.015/cm²
）。
TDO2：与患者年龄（ρ=0.288）、女性性别（OR=0.300）、吸烟史及地塞米松/他汀类药物使用相关。
IDO2与AhR：展现强相关性（r=0.532），且IDO2高表达区域肿瘤细胞密度显著增加（r=0.448），伴随巨噬细胞（r=?0.260）和T细胞（r=?0.339）浸润减少。AhR与IDO1/TDO2无显著关联。

讨论

研究首次系统揭示IDO2-AhR轴在GBM免疫抑制中的核心地位：

1. IDO1的炎症驱动性：与全身炎症状态一致，支持其在急性免疫调控中的作用。
2. TDO2的宿主因素关联：提示其受系统代谢及药物调控，可能反映肝脏KP的旁分泌效应。
3. IDO2-AhR的肿瘤自主性：二者共定位与肿瘤细胞密度正相关，提示该轴可能通过正反馈环路维持免疫豁免微环境。这一发现解释了IDO1/TDO2抑制剂临床失败的原因，并为靶向IDO2-AhR通路提供理论依据。

结论

IDO2-AhR轴可能是GBM中KP持续活化的关键驱动因素，其与肿瘤细胞密度的协同作用为开发新型免疫疗法指明方向。未来需进一步验证该轴的分子机制及临床转化价值。