综述：抗体药物偶联物在转移性脑肿瘤中的应用：现状、治疗潜力与挑战

（编辑推荐）本综述聚焦抗体药物偶联物（ADCs）在脑转移瘤（BrM）治疗中的突破性进展，系统剖析其跨越血脑屏障（BBB）的递送挑战、与放疗的交互作用及中枢神经系统（CNS）特异性毒性（如放射性坏死），为精准肿瘤治疗提供新视角。

　　

Abstract

脑转移瘤（BrM）的治疗因血脑屏障（BBB）的天然阻隔和中枢神经系统（CNS）与全身疾病管理的双重需求而充满挑战。抗体药物偶联物（ADCs）通过将单克隆抗体的靶向性与高效化疗药物偶联，为BrM提供了精准治疗可能。当前研究重点包括ADCs在BrM中的分布特性、BBB穿透机制优化，以及其与放疗联用时的协同效应与风险（如放射性坏死）。

靶向递送的突破与局限
ADCs的核心优势在于其"精准制导"能力——抗体部分特异性识别肿瘤表面抗原（如HER2、TROP2），而细胞毒性载荷（如微管抑制剂DM1）则在肿瘤局部释放。然而，BBB的紧密连接结构显著限制了ADCs的中枢渗透率。最新研究表明，部分ADCs（如trastuzumab emtansine）可通过病变BBB的"漏洞"或载体介导的转运机制进入CNS，但渗透效率仍不足全身给药的1%。

放疗的双刃剑效应
临床前数据显示，颅脑放疗可能通过破坏BBB完整性增强ADCs的CNS递送，但同时也可能加剧神经毒性。典型病例报道显示，接受ADC治疗联合全脑放疗的患者中，约15%出现迟发性放射性坏死，其病理机制可能与血管内皮生长因子（VEGF）信号通路异常激活相关。

未来发展方向
第三代ADCs正尝试通过以下策略突破瓶颈：

1. 采用BBB穿透增强型抗体（如抗转铁蛋白受体抗体）
2. 开发可裂解连接子以优化肿瘤微环境中的药物释放
3. 设计新型载荷（如拓扑异构酶抑制剂）以降低CNS脱靶毒性

值得注意的是，目前尚无ADC被正式批准用于BrM适应症，但针对乳腺癌BrM的临床试验（如HER2靶向ADC）已显示客观缓解率（ORR）达35-40%，为后续研究奠定基础。