综述：Agr2在癌症及其他领域中的作用：解析其在蛋白质合成、内质网应激和作为预测性生物标志物中的角色

这篇综述系统阐述了前梯度蛋白2（AGR2）在蛋白质折叠、内质网应激（ERS）和癌症进展中的多重作用。作为蛋白质二硫键异构酶（PDI）家族成员，AGR2通过催化二硫键形成（如反应式P?(SH)2 E?S2 ? P?S2 E?(SH)2 ）维持蛋白质稳态，其过表达与肿瘤增殖、转移和化疗耐药相关，同时可作为尿液/血清中的癌症生物标志物。文章还探讨了靶向AGR2的治疗策略（如单抗mAb18A4和抑制剂MG132）。

　　

引言

蛋白质合成与折叠是维持细胞生理功能的核心过程，而错误折叠蛋白的积累可导致神经退行性疾病和癌症。前梯度蛋白2（AGR2）作为PDI家族成员（又名PDIA17），在多种癌症中过表达，通过二硫键异构酶活性和分子伴侣功能参与氧化蛋白折叠，其缺失会触发内质网应激（ERS）和未折叠蛋白反应（UPR）。

AGR2的遗传学与蛋白结构

人AGR2基因位于7号染色体，编码含175个氨基酸的蛋白，具有N端信号肽、硫氧还蛋白样结构域（伪CXXC基序）和C端ER滞留信号（KTEL）。其独特的VDPSL肽段结合基序赋予其分子伴侣功能。Western blot显示其分子量为17-20 kDa（图1D）。

AGR2的癌症预后影响

AGR2在乳腺癌（BRCA）、胰腺癌（PAAD）等腺癌中高表达（图3A），与患者生存率降低显著相关（图3B）。例如，在肺腺癌中，AGR2通过CpG岛低甲基化促进转移；在结直肠癌中，肿瘤相关中性粒细胞（TANs）分泌的AGR2通过CD98hc-xCT受体驱动肝转移。

分子机制与相互作用

AGR2通过调控TGF-β/SMAD通路促进上皮-间质转化（EMT），并激活mTOR/AKT通路介导化疗耐药（图4）。其与p53的相互作用尤为关键：在胶质母细胞瘤中，胞质AGR2抑制野生型p53，而单抗mAb18A4通过激活p53通路抑制肿瘤生长。此外，AGR2通过SPDEF转录因子调控黏液蛋白MUC2的分泌，促进胰腺癌经典亚型的进展。

AGR2作为生物标志物

AGR2可分泌至血清和尿液，在垂体腺瘤患者中浓度显著升高（250.10±79.14 ng/ml）。其与FOXA1或KRT5的联合检测可提高癌症分型准确性，例如在肺腺癌中诊断准确率达100%。

靶向治疗策略

目前尚无FDA批准的AGR2抑制剂，但多种化合物显示潜力：

• MG132和硼替佐米通过泛素-蛋白酶体途径降解AGR2（图5A-B）；
• C3353（IC₅₀
  =20.1 μM）抑制MCF-7细胞黏附（图5C）；
• Biotin-H10肽（K_D
  =7.5 nM）特异性结合AGR2二聚体（图5G）。
  shRNA敲低AGR2可增强5-FU和奥沙利铂的敏感性，但需注意其对肠道黏液屏障的潜在影响。

未来方向

需开发高灵敏度检测技术（如生物传感器）和特异性靶向药物，并探索AGR2在肿瘤微环境中的免疫调节作用（如PD-L1上调）。临床转化需权衡其对正常蛋白稳态的影响。