综述：冷冻干燥作为制备多孔材料的工具：从概念验证到近期药物应用

（编辑推荐）本综述系统阐述冷冻干燥（FD）技术在药物多孔材料制备中的核心作用，涵盖冻干工艺（冷冻/初级干燥/次级干燥）、热敏材料保护机制，以及在无定形固体分散体（ASD）、口崩片、伤口敷料和3D支架等领域的创新应用，同时剖析工艺优化与辅料筛选对稳定性的关键影响。

　　

冷冻干燥技术的科学内核与应用突破

冷冻干燥（Freeze-Drying, FD）作为制药领域的核心干燥技术，其通过冷冻-初级干燥-次级干燥的三步曲，巧妙利用冰晶升华原理实现温和脱水。这种工艺不仅能保留热敏性成分（如蛋白质、疫苗）的活性，还能通过冰晶模板效应构建独特的多孔结构——这一特性使其成为新型药物载体开发的利器。

多孔材料制备的冻干密码

在无定形固体分散体（Amorphous Solid-Dispersions, ASD）领域，FD通过快速冻结抑制药物结晶，形成高能态无定形相，显著提升难溶性药物的溶出速率。研究证实，当与辅料（如PVP、HPMC）共冻干时，可形成分子级分散的共无定形体系（Co-Amorphous System），其比表面积较结晶态药物增加5-8倍。

口腔速释制剂的冻干革命

冷冻干燥技术颠覆了传统压片工艺，通过调控冻干曲线（如退火温度梯度）可制备具有蜂窝状结构的口崩片（Orodispersible Tablets）。当崩解时间<30秒时，这类制剂不仅能满足吞咽困难患者的需求，其内部90%以上的孔隙率更有利于API的快速释放。

组织修复材料的跨维度构建

在生物医学领域，FD技术通过定向冰晶生长可制备具有各向异性孔道的3D支架。例如胶原-壳聚糖复合支架经冻干后形成200-400μm的贯通孔隙，完美模拟天然细胞外基质（ECM）结构。动物实验显示，这种多孔敷料可使慢性伤口愈合速度提升40%，其机制与促进血管新生（VEGF表达上调2.3倍）密切相关。

工艺挑战与稳定性博弈

尽管优势显著，FD过程产生的低温浓缩效应可能引发pH偏移和蛋白质聚集。最新研究表明，添加海藻糖（5% w/v）作为低温保护剂，可使单抗制剂在冻干后的聚集体含量控制在<0.5%。而通过质控分析技术（如差示扫描量热法DSC）优化玻璃化转变温度（T_g
'），能有效避免塌陷风险。

从实验室走向产业化的道路上，冷冻干燥技术正突破传统干燥范畴，在智能药物递送、再生医学等领域持续释放创新潜能。未来通过结合3D打印等新兴技术，有望实现多孔结构的精准编程，开启"设计-构建-应用"的全新时代。