Gedatolisib联合Talazoparib治疗晚期三阴性或BRCA1/2阳性HER2阴性乳腺癌的I/II期临床试验：安全性验证与疗效探索

这篇综述探讨了mTOR/pan-PI3K抑制剂gedatolisib与PARP抑制剂talazoparib联合治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）或BRCA1/2突变HER2阴性乳腺癌的I/II期临床试验结果。研究通过3+3剂量递增设计确定最大耐受剂量（MTD），并在II期评估客观缓解率（ORR）。结果显示联合疗法安全性良好（12% ORR，中位PFS 2.5个月），但未达预设20%疗效阈值，提示需进一步探索PI3K/AKT/mTOR通路与PARP抑制的协同机制。

　　

背景
转移性三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏靶向治疗选项预后极差，中位生存期仅12-13个月。临床前研究表明，PI3K抑制剂通过增加DNA损伤可增强PARP抑制剂敏感性。本研究基于该机制，首次将双靶点mTOR/pan-PI3K抑制剂gedatolisib与强效PARP抑制剂talazoparib联用，探索其在BRCA1/2野生型TNBC及BRCA1/2突变患者中的潜力。

方法
研究采用非随机开放标签设计，分安全导入期和II期两部分。安全导入采用3+3剂量递增，主要评估剂量限制性毒性（DLT），确定II期推荐剂量（RP2D）。II期主要终点为野生型BRCA1/2患者的客观缓解率（ORR），预设阈值20%。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及同源重组缺陷（HRD）状态分析。患者接受gedatolisib（180 mg IV每周）联合talazoparib（1 mg口服每日），每28天为周期。

结果
安全导入期14例患者中，仅观察到1例3级中性粒细胞减少和1例血小板减少DLT。II期19例患者ORR为12%（2/17 PR），临床获益率（CBR）23.5%。中位PFS 2.5个月（95% CI 1.71-9.89），OS 7个月（95% CI 4.3-NA）。值得注意的是，1例BRCA2突变患者获得持续38个月的部分缓解。HRD分析显示，基因组不稳定性评分（GIS≥33）与疗效无显著相关性（p=0.63）。安全性方面，4例（12%）发生肺炎（2例3级），主要毒性为贫血（64%）、疲劳（55%）和口腔黏膜炎（42%）。

讨论
尽管联合方案安全性可控，但未达到预设疗效阈值，可能与TNBC异质性和既往铂类治疗导致的交叉耐药有关。HRD评分未能预测疗效，提示需开发功能性检测方法。研究局限性包括样本量小和临床快速进展患者占比高（4例首次评估前进展）。未来或需选择PI3K特异性抑制剂（如alpelisib）以降低肺炎风险。

结论
该靶向组合虽未突破疗效瓶颈，但为化疗间歇期治疗提供新思路。进一步基础研究应聚焦PI3K/PARP通路交互机制及更精准的生物标志物开发。