综述：克服胶质瘤中替莫唑胺耐药性的研究进展与机制解析

这篇综述系统探讨了胶质母细胞瘤(GBM)中替莫唑胺(TMZ)耐药的多维机制，包括DNA修复通路(MGMT/MMR/BER)、非编码RNA调控、胶质瘤干细胞(GSCs)特性、自噬及肿瘤微环境(TME)免疫抑制等，并综述了纳米递送系统、免疫治疗、代谢干预等突破性策略，为改善临床预后提供了转化医学视角。

　　

背景

胶质母细胞瘤(GBM)作为最常见的中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤，5年生存率不足12%。尽管采用最大范围手术切除联合放疗(RT)和替莫唑胺(TMZ)化疗的标准方案，肿瘤异质性和多重耐药仍是治疗失败的主因。TMZ作为口服烷化剂前药，在生理条件下转化为活性代谢物MTIC，通过形成O⁶
-MeG等DNA加合物触发细胞死亡，但其疗效常被MGMT介导的直接修复、错配修复(MMR)缺陷等机制削弱。

DNA损伤修复(DDR)

MGMT

MGMT启动子甲基化状态是重要预后指标，甲基化患者生存期延长50-90%。最新发现NFAT5通过K668甲基化上调MGMT，而TGF-β1通过lncRNA/miR-198轴间接调控MGMT表达。CRISPR技术证实基因组重排可导致MGMT过表达，外泌体检测为耐药监测提供新思路。

MMR与BER

MMR系统缺陷通过"无效修复循环"加剧基因组不稳定性，乳酸化修饰抑制MLH1表达可被抗癫痫药司替戊醇逆转。碱基切除修复(BER)中APNG和APE1/Ref-1是关键靶点，新型化合物RA-1通过切割AP位点克服MMR无关性耐药。

非编码RNA网络

miR-128-3p通过抑制EMT增强TMZ敏感性，而circWDR62通过miR-370-3p/MGMT轴促进耐药。lncRNA HOTAIR与EZH2形成表观调控复合物，小分子EPIC-0628可破坏该相互作用。外泌体递送的circCABIN1通过miR-637/OLFML3激活ErbB信号，揭示细胞间耐药传递新机制。

胶质瘤干细胞(GSCs)

GSCs通过Wnt/β-catenin和PI3K/AKT通路维持干性，内皮细胞(EC)间质转化通过c-Met/MRP-1加剧耐药。单细胞测序揭示复发肿瘤中SOX4/HIF1A驱动的间质转化，而LAMP2A介导的分子伴侣自噬(CMA)是潜在干预靶点。

肿瘤微环境与免疫逃逸

M2型肿瘤相关巨噬细胞(GAMs)通过IL-10/TGF-β营造免疫抑制环境。靶向递送resiquimod可促M1极化，而piperlongumine通过增加CD8⁺
T细胞活性逆转免疫抑制。BCL7A介导的EMT形成物理屏障，MXRA8缺失可恢复免疫监视功能。

突破性治疗策略

纳米技术：阳离子脂质体搭载TMZ穿透血脑屏障(BBB)，金纳米粒联合光热疗法实现精准打击。
免疫治疗：SurVaxM疫苗靶向survivin蛋白，溶瘤病毒G47Δ在日本获批临床。
代谢干预：抑制LDH阻断糖酵解，靶向BCAT1破坏谷胱甘肽合成，IDO1/TDO2双抑制剂增强T细胞应答。
药物重定位：双硫仑诱发铁死亡，二甲双胍调节NAD⁺
/NADH平衡。

挑战与展望

肿瘤异质性和BBB穿透仍是转化瓶颈，多组学指导的个体化治疗、人工智能辅助方案设计将成为未来方向。现有证据支持MGMT甲基化检测联合新型生物标志物(如DDR评分)优化患者分层，而TTFields联合CUSP9v3方案展现协同效应。临床实践中需注意抗癫痫药物选择与TMZ代谢相互作用，糖皮质激素使用时机也显著影响疗效。