精氨酸酶1阳性髓系细胞通过限制精氨酸供应诱导线粒体功能障碍和自噬激活在恶病质中的关键作用

本研究针对恶病质这一重大未满足的临床需求，揭示了ARG1阳性髓系细胞通过局部精氨酸耗竭导致骨骼肌和心肌线粒体功能障碍及自噬激活的新机制。研究人员通过多组学分析和功能实验证实，精氨酸限制会显著降低ATP生成能力并诱导选择性线粒体自噬(mitophagy)，临床数据进一步显示血浆ARG1水平与癌症患者体重减轻和生存期缩短显著相关。该发现为理解恶病质发病机制提供了新视角，并为靶向ARG1的治疗策略提供了理论依据。

　　

恶病质(cachexia)作为癌症、慢性心衰等疾病的致命并发症，其核心特征是进行性骨骼肌和心肌萎缩，但现有治疗手段收效甚微。尽管已知炎症因子和肿瘤衍生因子参与其中，近年来研究发现萎缩肌肉组织中存在特定免疫细胞浸润，这些表达精氨酸酶1(Arginase-1, ARG1)的髓系细胞可能通过改变局部微环境促进肌肉消耗，但其具体机制仍属空白。挪威科技大学的研究团队在《Cancer》发表的重要研究，首次系统揭示了ARG1阳性髓系细胞通过精氨酸限制诱导线粒体功能崩溃和自噬激活的分子途径，为破解恶病质难题提供了新思路。

研究采用多学科技术方法：通过分析三种小鼠恶病质模型(LLC、4T1和C26m2)的肌肉转录组数据发现MDSC和中性粒细胞标志物显著富集；利用定量蛋白质组学(LC-MS/MS)检测精氨酸限制下肌管细胞的蛋白表达变化；采用Seahorse线粒体压力测试评估细胞呼吸功能；建立LDH螯合实验和mito-mKeima报告系统分别检测巨自噬和线粒体自噬活性；并通过临床队列分析血浆ARG1水平与恶病质的相关性。

研究结果部分，"Markers of neutrophils and MDSCs are enriched in atrophic muscle from mice"显示，在LLC、4T1和C26m2三种恶病质模型中，S100a8/S100a9、Ly6G、Cxcr2等髓系细胞标志物表达显著上调，精氨酸转运蛋白Slc7a1/2/6表达增加，提示肌肉组织存在精氨酸限制微环境。"Arginine restriction causes increased expression of autophagic proteins in muscle cells"部分发现，精氨酸饥饿的C2C12肌管细胞中自噬受体SQSTM1/p62、OPTN和STBD1表达显著增加，TIMM23蛋白水平下降，表明选择性自噬途径被激活。"Arginine restriction impairs mitochondrial functions in muscle cells"通过Seahorse分析证实，精氨酸限制24-48小时内即导致肌细胞基础呼吸和ATP产量下降50%以上，最大呼吸能力受损更显著。"Arginine restriction causes loss of mitochondrial capacity in cardiomyocytes"部分显示，AC16心肌细胞在精氨酸限制下不仅线粒体功能受损，还出现明显的线粒体自噬和巨自噬双重激活。最后"Arginase 1 expression is associated with cachexia and poor survival"通过临床样本证实，恶病质患者血浆ARG1水平显著高于非恶病质组，且肿瘤组织ARG1高表达与结肠癌、胃癌等多种癌症患者生存期缩短显著相关。

该研究的突破性发现在于确立了"髓系细胞浸润-精氨酸耗竭-线粒体功能障碍-自噬激活"的恶病质新机制轴。特别值得注意的是，精氨酸限制对不同肌细胞类型产生差异化影响：骨骼肌主要激活选择性自噬途径降解线粒体和糖原，而心肌则同时增强巨自噬和线粒体自噬。这些发现不仅解释了恶病质患者肌肉功能减退先于萎缩出现的临床现象，也为开发靶向ARG1的联合治疗方案提供了理论依据。研究提出的干预策略具有双重意义：一方面，抑制ARG1活性可能维持肌肉能量代谢；另一方面，精氨酸或其前体补充可能成为营养干预的新靶点。该研究将免疫代谢与肌肉萎缩研究领域有机结合，为理解癌症等多种慢性疾病中的消耗性综合征开辟了新视角。