肿瘤抑制因子SLC9A2通过抑制STAT3/VEGFA信号轴逆转结直肠癌肝转移和免疫治疗耐药

本研究针对结直肠癌(CRC)肝转移和免疫治疗耐药难题，发现SLC9A2通过抑制STAT3磷酸化下调VEGFA表达，从而抑制EMT进程和血管生成，重塑肿瘤微环境(TME)。北京大学肿瘤医院团队通过建立高转移细胞株、类器官模型和免疫耐药模型，首次揭示SLC9A2/STAT3/VEGFA调控轴，为CRC治疗提供新靶点。

　　

在全球癌症负担中，结直肠癌(CRC)长期占据发病率和死亡率前三的位置，其中肝转移是导致治疗失败的主要原因。超过60%的CRC患者会发生肝转移，且80-90%的转移灶初始不可切除，患者中位生存期仅6.9个月。更令人担忧的是，尽管免疫检查点抑制剂在部分CRC患者中展现出良好效果，但对肝转移患者几乎无效。这种临床困境背后，隐藏着两个关键科学问题：CRC细胞如何获得转移能力？为何转移灶会对免疫治疗产生抵抗？

针对这些挑战，北京大学肿瘤医院的研究团队在《Journal of Experimental 》发表了一项突破性研究。他们发现钠氢交换蛋白家族成员SLC9A2在CRC肝转移过程中显著下调，通过深入机制探索，揭示了SLC9A2作为新型肿瘤抑制因子，通过调控STAT3/VEGFA信号轴抑制转移和血管生成的重要作用。这一发现不仅为理解CRC转移提供了新视角，更为克服免疫治疗耐药提供了潜在解决方案。

研究团队采用多组学技术结合功能实验的策略开展研究。关键技术包括：1）通过体外迁移筛选和体内脾脏注射建立高转移性CRC细胞系（LoVo-Hm/HCT116-Hm）；2）利用患者来源类器官(PDO)模型模拟原发灶和转移灶的生物学特性；3）构建抗PD-1耐药模型（MC38-R）评估免疫治疗敏感性；4）采用单细胞RNA测序分析肿瘤微环境特征；5）通过血管形成实验和ELISA检测血管生成因子VEGFA的表达变化。

【研究结果】

1. 高转移CRC模型中SLC9A2显著下调
   通过连续3轮Transwell筛选和体内传代建立的高转移细胞系LoVo-Hm中，RNA测序发现SLC9A2是唯一在原发性CRC和肝转移灶中共同下调的基因。临床样本分析显示，SLC9A2表达与TNM分期呈负相关，低表达患者预后更差（P<0.001）。单细胞测序证实SLC9A2仅在上皮细胞中表达，且基线高表达患者对免疫治疗反应更好。

1. SLC9A2抑制EMT和转移
   功能实验表明，敲低SLC9A2可增强CRC细胞迁移和侵袭能力（P<0.01），而过表达则抑制这些表型。机制上，SLC9A2通过维持上皮标志物E-cadherin表达，抑制间质标志物N-cadherin和Snail，阻断EMT进程。脾脏注射模型证实，SLC9A2过表达使肝转移结节数减少75%（P<0.001）。

2. STAT3/VEGFA信号轴的关键作用
   RNA-seq和KEGG分析发现JAK/STAT通路显著富集。SLC9A2缺失导致STAT3酪氨酸705位点(p-STAT3^Y705
   )磷酸化增强，促进其核转位。使用抑制剂Stattic处理可逆转SLC9A2敲低引起的转移表型。更重要的是，激活的STAT3上调VEGFA表达，促进血管生成。ELISA检测显示SLC9A2过表达组VEGFA分泌减少60%（P<0.01）。

1. 逆转免疫治疗耐药
   在抗PD-1耐药模型MC38-R中，瘤内注射Slc9a2质粒可使肿瘤体积缩小52%（P<0.01），CD8⁺
   T细胞浸润增加3倍。JAK抑制剂Ruxolitinib通过抑制STAT3磷酸化，同样增强PD-1疗效，使IFN-γ分泌增加2.5倍（P<0.001），证实靶向该通路可改善免疫微环境。

【结论与意义】
该研究首次阐明SLC9A2作为CRC转移和免疫治疗抵抗的关键调控因子，通过"SLC9A2-STAT3^Y705
-VEGFA"信号轴发挥多重抑癌作用：1）抑制EMT进程；2）减少病理性血管生成；3）重塑免疫抑制性微环境。临床转化方面，SLC9A2表达水平可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，而JAK抑制剂与免疫治疗的联用策略为临床实践提供了新思路。这项研究为理解CRC肝转移的分子机制和开发组合疗法奠定了重要理论基础。