循环T细胞图谱揭示烟雾病免疫代谢失衡：脑血管疾病发病机制的新视角

本研究针对烟雾病(MMD)这一以颅内动脉进行性狭窄为特征的难治性脑血管疾病，通过质谱流式(CyTOF)和转录组学技术系统解析了患者外周T细胞的免疫代谢特征。研究发现MMD患者存在T细胞异常活化、线粒体功能障碍(ATP5A↓ /CytC↑ )及免疫检查点分子(PD-1/ICOS)下调，首次揭示了免疫代谢重编程与血管病变的关联，为靶向干预提供了新思路。

　　

在东亚地区高发的烟雾病(MMD)被称为"脑血管中的谜题"，这种以颅内动脉进行性狭窄和异常血管网形成为特征的疾病，每年导致大量儿童及成人发生致残性卒中。尽管RNF213基因突变被证实与部分病例相关，但超过60%的患者仍无法用遗传因素完全解释。近年来，北京天坛医院团队通过单细胞测序发现患者外周存在显著的T细胞失衡现象，而日本学者在血管壁病理标本中观察到大量T细胞浸润——这些线索都指向免疫失调可能是推动血管病变的关键"幕后黑手"。更引人深思的是，临床观察发现合并自身免疫疾病的MMD患者往往病情进展更快，但传统免疫抑制剂治疗效果却差强人意，这种矛盾提示我们：当前对MMD免疫机制的认识仍存在巨大盲区。

为破解这一难题，北京天坛医院联合多中心团队在《Journal of Neuroinflammation》发表了开创性研究。研究者采用质谱流式(CyTOF)技术对35例MMD患者和20名健康对照的外周血单个核细胞(PBMCs)进行高维解析，结合转录组测序和临床影像数据(Suzuki分期)，系统绘制了疾病特异性T细胞图谱。关键技术包括：1)基于40种金属标记抗体的质谱流式检测；2)批量RNA测序分析PBMCs转录谱；3)整合中国基因组数据库(GSA-Human)的单细胞数据集验证；4) Suzuki分期与免疫特征的关联分析。

免疫和代谢改变特征
通过t-SNE降维分析发现，MMD患者虽保持正常T细胞比例，但呈现CD45RO⁺
记忆表型扩增(CD45RA^↓
)、活化标志物(CD25/CD69/HLA-DR)显著上调的"超活化状态"。更令人惊讶的是，线粒体功能关键蛋白ATP5A和柠檬酸合成酶(CS)表达降低，而细胞色素C(CytC)异常累积，提示氧化磷酸化(OXPHOS)通路受损。

T细胞亚群失衡
深度聚类揭示CD4⁺
T细胞比例增加而CD8⁺
T细胞减少的极化现象。其中初始T细胞(Tn)亚群减少，中央记忆T细胞(Tcm)和双阳性T细胞(DPT)显著扩增。特别值得注意的是，具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Treg)虽数量增加，但关键抑制分子PD-1和ICOS表达却反常降低，这种"功能缺陷型Treg"可能无法有效控制炎症反应。

疾病进展相关标志物
随着Suzuki分期升高，终末分化CD4⁺
T03亚群和DPT细胞比例呈阶梯式增长，而CD8⁺
CD57⁺
效应记忆T细胞(Tem)逐渐耗竭。引人注目的是，CytC表达量与疾病严重度正相关，可作为潜在进展标志物。

分子机制解析
转录组分析显示MMD患者PBMCs中氧化磷酸化通路基因显著下调，而氢过氧化物代谢通路激活。单细胞数据进一步证实T细胞出现蛋白分解代谢增强、脂代谢减弱的"代谢危机"，伴随KEAP1-NRF2抗氧化通路失调和内质网应激标记XBP1^↑
，形成恶性循环的应激微环境。

这项研究首次构建了MMD的免疫代谢轴心理论：慢性脑缺血诱发T细胞线粒体功能障碍→氧化应激累积→免疫检查点失效→持续血管炎症的级联反应。该发现不仅解释了为何部分患者对现有治疗反应不佳，更指明了通过恢复线粒体功能(如补充α-酮戊二酸)或靶向PD-1/ICOS通路进行精准干预的新方向。对于更广泛的慢性缺血性疾病，这种免疫代谢视角也为理解血管损伤与修复失衡提供了范式转移。