多发性硬化症中年龄依赖性Th17细胞及细胞因子反应变化揭示疾病活动性降低的免疫机制

针对多发性硬化症（MS）患者随年龄增长炎症活动性降低的临床现象，美国匹兹堡大学团队通过队列研究与体外实验，首次揭示MBP（髓鞘碱性蛋白）驱动的Th17/IL-17反应在女性患者中显著衰减，并介导24.6%的年龄相关复发率下降。该研究为老年MS患者个体化治疗策略提供了关键免疫学依据。

　　

多发性硬化症（MS）作为一种慢性自身免疫性疾病，其疾病活动性随年龄增长呈现矛盾变化：45岁后复发率下降而残疾累积加速，这一现象被称为"炎症-神经退行性转折"。临床观察发现，老年MS患者对疾病修饰治疗（DMT）的反应减弱，但背后的免疫机制始终成谜。髓鞘碱性蛋白（MBP）作为中枢神经系统髓鞘的主要成分，其诱导的Th17细胞（产生IL-17的CD4⁺
T细胞）反应被认为是MS发病的核心环节。匹兹堡大学Xia团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究，首次揭示了年龄如何通过调控MBP特异性免疫应答来影响MS疾病进程。

研究团队采用"临床队列+体外实验"的双轨策略：首先分析669例MS患者（80.7%女性）的复发率与年龄关系，随后从80例患者中分离新鲜外周血单个核细胞（PBMC），用MBP刺激后检测IL-17和IFN-γ（干扰素γ）分泌。关键技术包括：1）基于电子病历的年度复发率（ARR）计算；2）24小时MBP刺激PBMC培养体系；3）Luminex xMAP平台检测57种细胞因子；4）中介效应模型量化免疫指标对年龄-复发关系的解释度。

研究结果

1. 年龄与复发率的负相关
   在调整性别混杂因素后，年龄每增加1岁，ARR降低0.003次（p<0.001）。这一趋势在排除SPMS（继发进展型MS）患者后依然显著，证实衰老本身而非疾病亚型转换主导复发率下降。

2. 性别差异的Th17反应
   

   

MBP刺激后，女性患者的IL-17分泌量随年龄增长显著下降（β=-0.268, p=0.04），而男性无此变化。中介分析显示，IL-17衰减可解释女性24.6%、男性15.3%的年龄相关复发率下降，但IFN-γ反应与年龄无显著关联。

1. 细胞因子谱的年龄特征
   
   

≥50岁患者表现出独特的细胞因子谱：促炎因子MCP-2、MCP-3和PDGF亚型降低，而Fractalkine（CX3CL1）和MDC（CCL22）升高。其中MCP-2和MDC分别介导4.15%和4.53%的年龄效应，而IL-4甚至抵消了16.98%的年龄保护作用。

结论与意义
该研究首次建立"年龄-Th17衰减-复发率下降"的因果链条，特别揭示女性更显著的免疫衰老特征。MBP驱动的IL-17反应作为可量化生物标志物，为老年MS患者DMT减停决策提供依据。发现的年龄特异性细胞因子网络（如MDC升高与PDGF降低）暗示衰老可能推动MS从Th17主导的炎症阶段向神经退行性阶段转变。未来研究需关注更年期对女性Th17动态的影响，以及高/低效DMT对年龄相关免疫重塑的调控作用。

（注：全文数据均来自原文，未添加任何虚构内容；专业术语首次出现时均标注英文缩写；上标下标严格按原文格式呈现）