新型CD19/CD22双靶点全人源环状双特异性CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效与安全性研究

针对CD19单靶点CAR-T疗法存在的抗原逃逸复发和毒性问题，华中科技大学同济医学院团队开发了全人源双靶点环状双特异性CAR-T（CT120）。该I/II期临床试验显示，CT120在复发/难治性B-NHL患者中ORR达65.2%，中位PFS达23.95个月，且未观察到CD19/CD22抗原丢失复发。其创新结构设计显著降低CRS（仅4.3%≥3级）和ICANS（0%发生率），为克服CAR-T治疗瓶颈提供新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法虽为复发/难治性B细胞恶性肿瘤带来突破，但抗原逃逸导致的复发（30%病例）及严重细胞因子释放综合征（CRS，10%）和神经毒性（ICANS，30%）仍是临床痛点。更棘手的是，传统鼠源单链抗体易引发免疫排斥，而双靶点CAR-T的制备成本高、细胞产品异质性强。这些难题如同横亘在精准医疗道路上的险峰，亟待新型技术方案攻克。

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科团队独辟蹊径，设计出全人源双价环状双特异性CAR-T（CT120），其创新性地将抗CD19 scFv（单链抗体可变区）与抗CD22 scFv通过独特环形结构串联，使每个转导细胞同时靶向两大B细胞标志物。这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究，犹如为CAR-T疗法装上"双保险"：既通过双靶点协同降低抗原逃逸风险，又借助全人源化设计提升安全性。

研究团队采用三大关键技术：1）基于CD8α铰链/跨膜域、4-1BB共刺激域的第二代CAR结构设计；2）开放标签单中心I/II期临床试验（ChiCTR2000038641），纳入23例≥2线治疗失败的B-NHL患者；3）液滴数字PCR（ddPCR）动态监测CT120体内扩增。通过Rajⁱ
细胞敲除模型和淋巴瘤小鼠异种移植实验，团队先在体外验证了CT120对CD19^-/-
或CD22^-/-
肿瘤细胞的交叉杀伤能力。

疗效数据惊艳
在剂量递增（1-3×10⁶
cells/kg）和扩展（2×10⁶
cells/kg）队列中，CT120展现出持久疗效：最佳完全缓解率（CR）达56.5%，12个月无进展生存（PFS）率54.66%，远超历史单靶点数据（27-47%）。尤为关键的是，7例复发患者活检均未出现CD19/CD22双阴性逃逸，证实双靶点设计成功阻断主要耐药途径。

安全性突破
毒性谱呈现"两低一高"特征：仅1例（4.3%）发生≥3级CRS，ICANS零报告，但78.3%患者出现迟发性中性粒细胞减少（＞30天）。这种独特的双相性造血毒性（ICAHT）模式提示需长期血象监测，其中严重贫血患者预后显著较差（P=0.032）。

分子标志物新发现
MYD88突变成为独立不良预后因素（PFS HR=5.1），其与结外病灶、高肿瘤负荷的关联性为精准筛选患者提供依据。而传统高危因素如TP53突变、双打击基因型未显著影响疗效，暗示CT120可能突破部分遗传学耐药屏障。

这项研究标志着双靶点CAR-T设计的重要进化：环形结构确保细胞产品均质性，全人源化降低免疫原性，双价识别拓宽抗原覆盖。其临床价值不仅体现在ORR提升，更在于将抗原逃逸复发率压降至零，同时改写CRS/ICANS的安全边界。未来，针对ICAHT的机制探索（如骨髓微环境损伤、细胞因子风暴余波）将成为优化支持治疗的关键。CT120如同精准免疫治疗的"双子星"，为B-NHL患者照亮了更长久的生存之路。