PD-1依赖性旋毛虫胱抑素通过调控巨噬细胞极化改善小鼠心肌梗死的机制研究

本研究针对心肌梗死(MI)后缺血性炎症导致的心肌损伤问题，通过构建PD-1基因敲除(PD-1-/- )小鼠模型，探究旋毛虫重组胱抑素蛋白(rTs-Cys)通过PD-1通路调控巨噬细胞M1/M2极化表型转换的免疫调节机制。结果表明，rTs-Cys通过PD-1依赖性途径促进M2型巨噬细胞极化，显著降低促炎因子TNF-α和IL-6水平，提升调节性因子IL-10和TGF-β表达，从而改善心脏功能并提高生存率。该研究为寄生虫源性蛋白治疗炎症性疾病提供了新靶点，发表于《BMC》期刊。

　　

心肌梗死(MI)是全球范围内致死率最高的心血管疾病之一，其核心病理机制是冠状动脉阻塞导致的缺血性炎症反应。尽管现有治疗手段能部分缓解症状，但过度炎症反应引发的组织损伤仍是临床难题。近年来，"寄生虫疗法"因其独特的免疫调节功能备受关注——寄生虫在长期进化中形成了通过分泌蛋白调控宿主免疫系统的生存策略，这种特性恰好可被用于炎症性疾病的干预。

蚌埠医学院的研究团队聚焦于旋毛虫(Trichinella spiralis)分泌的胱抑素蛋白(Ts-Cys)，前期研究发现该蛋白能诱导巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，但其在心肌梗死中的作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，免疫检查点分子PD-1(programmed death-1)在维持免疫耐受中起关键作用，但其是否参与Ts-Cys的免疫调节过程仍是未解之谜。为此，研究人员在《BMC》发表论文，首次揭示rTs-Cys通过PD-1依赖性途径改善心肌梗死的分子机制。

研究采用冠状动脉结扎法构建MI小鼠模型，通过超声心动图评估心功能，结合组织病理学分析和流式细胞术检测巨噬细胞表型。体外实验采用骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)培养体系，利用ELISA和qPCR技术检测细胞因子表达。关键创新点在于同步使用野生型(WT)和PD-1^-/-
小鼠，明确PD-1在rTs-Cys调控中的作用。

生存率与心功能改善
rTs-Cys治疗使WT-MI小鼠28天生存率从60%提升至90%，显著改善左室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(LVFS)。但该保护作用在PD-1^-/-
小鼠中完全消失，证实疗效的PD-1依赖性。

组织病理学证据
Masson染色显示rTs-Cys显著减少WT小鼠梗死面积(下降约40%)和胶原沉积，促进血管内皮生长因子(VEGF)表达。而PD-1缺失使这些修复效应丧失，心肌纤维断裂和炎性浸润持续存在。

免疫调节机制
在WT小鼠中，rTs-Cys使梗死区M2标志物精氨酸酶-1(Arg-1)mRNA水平升高3倍，同时降低M1标志物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。血清检测显示促炎因子TNF-α和IL-6下降50%以上，抗炎因子IL-10和TGF-β增加2-3倍。这种调控在PD-1^-/-
小鼠中完全逆转，证实rTs-Cys通过PD-1通路重编程巨噬细胞极化。

体外实验验证
LPS刺激的BMDMs实验再现了体内结果：rTs-Cys仅能在WT来源细胞中降低CD86⁺
M1比例(从45%降至18%)，提升CD206⁺
M2比例(15%升至42%)，且该效应需PD-1参与。

研究结论创新性地阐明：旋毛虫胱抑素通过PD-1/STAT6信号轴驱动巨噬细胞M2极化，构建抗炎微环境促进心肌修复。这一发现不仅拓展了对寄生虫-宿主互作的认知，更为开发基于PD-1的免疫调节剂提供了新思路——不同于肿瘤治疗中阻断PD-1的策略，本研究通过激活该通路实现炎症调控，展现了检查点分子在疾病治疗中的双向调节潜力。未来研究可进一步解析Ts-Cys与PD-1的分子结合特性，推动寄生虫源性蛋白向临床转化。