基于化学信息学的人流感病毒多靶点抑制剂发现与分子动力学验证研究

本研究针对流感病毒耐药性难题，通过整合ChEMBL和PubChem数据库中407,366个小分子数据，运用化学信息学(cheminformatics)分析结合分子对接(Molecular docking)和分子动力学(MD)模拟技术，系统解析了抗流感病毒化合物的理化特征与结构规律。研究发现90.6%分子符合Lipinski五规则(RO5)，活性分子具有更高拓扑极性表面积(TPSA)和氢键供体(HBD)；鉴定出环己烯、二氢吡喃等活性关联骨架，并发现5个可同时靶向神经氨酸酶(NA)和聚合酶酸性蛋白(PA)的多靶点框架，其中姜黄素样支架分子经100 ns MD模拟验证具有双靶点抑制潜力。该研究为开发广谱抗流感药物提供了新策略，发表于《BMC Chemistry》。

　　

流感病毒每年导致全球数百万人感染，现有疫苗保护率有限，而抗病毒药物面临严峻的耐药性挑战。例如M2抑制剂金刚烷胺因蛋白突变已临床停用，凸显开发新靶点药物的紧迫性。传统药物发现模式效率低下，而公共数据库中海量化合物数据尚未系统挖掘。

亚美尼亚教育科学文化体育部资助的研究团队在《BMC Chemistry》发表研究，通过整合ChEMBL和PubChem中407,366个抗流感A/B病毒小分子数据，结合计算生物学手段揭示了抑制剂设计新规律。研究采用化学信息学分析评估分子理化性质，通过t-SNE聚类识别新颖结构，利用AutoDock Vina进行分子对接，并采用AMBER99SB-ILDN力场开展100 ns分子动力学模拟验证靶点结合稳定性。

数据 curation
经严格去重和标准化处理，从初始2,201,031个分子中筛选出407,366个有效化合物，其中96.2%来自靶向NA、HA等9种病毒蛋白的 assays。364,045个 unique分子中90.6%符合RO5规则，但HA/NA靶向分子具有显著更高的分子量(HA:467.4±182.3 g/mol)和TPSA(NA:130.01 ?²
)。

结构特征分析
活性分子(<1000 nM)中环己烯(11.9%)、二氢吡喃(5.7%)和嘧啶(5.1%)出现频率显著高于非活性分子。PA靶向活性分子中羟基吡啶占比19.9%，而非活性分子主要含邻苯二甲酰亚胺骨架。

新型抑制剂发现
通过t-SNE和Tanimoto相似度阈值(0.3)筛选出4个独特结构，包括p97抑制剂NMS-873(EC₅₀
纳摩尔级)和DHODH抑制剂RYL-634。生物电子等排体替换证实26.4%衍生物具有更优QED(定量药物相似性)评分。

多靶点框架验证
鉴定出5个双靶点CSK框架，其中姜黄素样分子对NA/PA的对接自由能分别达-9.22 kcal/mol和-38.71 kcal/mol。MD模拟显示CID 44348177和CID 137365983在双靶点结合中RMSD稳定在5-9 ?，PDF和DCCM分析证实其结合模式与上市药物奥司他韦相当。

该研究首次系统描绘抗流感化合物化学空间特征，发现结构-活性关联规律，并验证多靶点策略可行性。特别值得注意的是，宿主靶向抑制剂如NMS-873的发现为应对病毒耐药提供新思路。分子动力学揭示的稳定结合构象为后续优化奠定基础，其中姜黄素样支架分子展现出成为双功能抑制剂的潜力。这些发现不仅加速抗流感药物开发，其研究方法对其它病毒抑制剂设计也具有借鉴意义。