综述：翻译后修饰在代谢功能障碍相关脂肪性肝病病理生理过程中的作用

这篇综述系统阐述了蛋白质翻译后修饰（PTMs）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原NAFLD）中的调控机制，重点解析了甲基化（H3K4me3/H3K9me2）、乙酰化（p300/SIRT1）、磷酸化（AMPK/AKT）和泛素化（SCFβ -TrCP）等修饰通过PPARγ、NF-κB、ChREBP等关键靶点调控脂质合成、炎症和纤维化的分子网络，为MASLD治疗提供了新靶点。

　　

流行病学特征与病理生理过程

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的全球患病率持续攀升，其病理进程从单纯性脂肪变性逐步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化甚至肝癌。脂质蓄积和内质网应激导致肝细胞DNA表达异常、蛋白质合成紊乱及翻译后修饰（PTMs）失调，其中PTMs通过改变蛋白质的物理化学性质调控其活性、定位和相互作用，成为推动MASLD进展的关键分子开关。

PTMs在MASLD中的作用机制

甲基化修饰
组蛋白甲基转移酶MLL4通过催化H3K4甲基化激活PPARγ₂
靶基因表达，促进脂质合成；而KMT1B（Suv39H2）介导的H3K9me3通过抑制SIRT1-NF-κB轴加剧氧化应激和炎症因子释放。去甲基化酶JMJD2B则通过清除H3K9me2/me3激活LXRα和PPARγ₂
，驱动肝脏脂肪变性。

乙酰化修饰
p300/CBP介导的H3K27乙酰化上调LncRNA-NEAT1，通过miR-212-5p/GRIA3轴促进脂滴积累；而SIRT1通过去乙酰化FoxO1抑制FASN表达，缓解肝细胞脂毒性。非组蛋白修饰中，SIRT2通过去乙酰化HNF4α（K458）稳定其蛋白水平，改善胰岛素敏感性。

磷酸化修饰
AMPKα磷酸化ACC1（Ser79）抑制脂肪生成，而PI3K/AKT通路的异常激活通过mTOR和FOX家族转录因子加剧胰岛素抵抗。JNK/p38 MAPK通路磷酸化则通过内质网应激促进肝细胞凋亡，加速MASH进展。

泛素化与新型修饰
E3泛素连接酶TRIM56通过K48泛素化降解FASN抑制脂质合成，而HRD1介导的ACLY泛素化同样减轻肝脏脂肪变性。此外，HK2诱导的H3K18乳酸化（H3K18la）和zDHHC3催化的IRHOM2棕榈酰化（C476）分别促进肝星状细胞活化和NF-κB炎症信号传导。

结论与展望

PTMs通过组蛋白与非组蛋白的双重调控网络，在MASLD的脂代谢紊乱、炎症反应和纤维化中形成精密交叉对话。靶向修饰酶如p300、SIRT1或TRIM56的干预策略，可能成为逆转MASLD进程的新突破口。未来需深入解析不同PTMs的时空协同规律及组织特异性调控机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）