综述：纳米抗体及其衍生物：开创癌症免疫治疗的未来

这篇综述系统阐述了纳米抗体（Nbs）在癌症免疫治疗中的革命性潜力，重点探讨了其在CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）和免疫细胞衔接抗体三大领域的应用。作者团队通过分析纳米抗体的小分子量（~15 kDa）、高稳定性、低免疫原性等独特优势，揭示了其在克服传统单抗（mAbs）局限性（如肿瘤穿透性差、Fc功能缺失）方面的突破性进展，并列举了已获批的临床产品（如cilta-cel、KN035）及多靶点设计策略，为下一代免疫治疗提供了创新方向。

　　

引言

癌症是全球主要死亡原因之一，GLOBOCAN 2022数据显示每年新增2000万病例。传统治疗手段（手术、放化疗）存在局限性，而免疫治疗通过激活免疫系统实现长期缓解。自1891年William Coley首次尝试免疫疗法以来，PD-1/CTLA-4抑制剂和CAR-T技术的突破使其成为肿瘤治疗的核心策略。然而，传统单抗的大分子量（150 kDa）和复杂结构限制了疗效，而纳米抗体的出现为这一领域带来新机遇。

纳米抗体的独特优势

纳米抗体源自骆驼科动物重链抗体的可变区（VHH），直径仅2.5 nm，分子量15 kDa，是已知最小的抗原结合片段。其核心优势包括：

1. 结构特性：CDR3区域长且多变，可识别传统抗体无法触及的隐蔽表位；FR2区亲水氨基酸取代（如Phe³⁷
   /Glu⁴⁴
   ）显著提升溶解性。
2. 功能优势：可在原核系统（如大肠杆菌）中低成本生产，且与人类VH3域75-90%同源性降低免疫原性。
3. 工程化潜力：通过Fc融合、白蛋白结合或多价设计（如双抗KN046）可延长半衰期并恢复效应功能。

CAR-T治疗中的纳米抗体革新

传统scFv基CAR-T面临聚集倾向和免疫原性问题。纳米抗体通过以下设计实现突破：

• 单靶点优化：抗BCMA纳米抗体构建的CAR-T（如cilta-cel）在多发性骨髓瘤中实现88%缓解率，且剂量低于scFv方案。
• 双/多靶点策略：CD19/CD20/CD22三特异性CAR-T（LCAR-AIO）显著降低抗原逃逸风险；CD33/CD123双靶点设计通过TIM3特异性减少造血干细胞毒性。
• 微环境靶向：B7-H3 NbCAR-T在神经母细胞瘤模型中通过靶向肿瘤基质细胞增强浸润。

免疫检查点抑制剂的精准递送

纳米抗体的小尺寸使其成为局部免疫调控的理想载体：

• 新型ICIs：抗PD-L1纳米抗体envafolimap（KN035）成为首个皮下给药的PD-L1抑制剂，获批用于dMMR/MSI-H实体瘤。
• 双特异性阻断：PD-L1/CTLA-4双抗KN046通过协同作用降低肝毒性，在胃癌中获孤儿药资格。
• 靶向递送系统：溶瘤病毒OVV-aCD47nb联合纳米抗体可重塑免疫抑制性TME，而益生菌载体SLIC实现瘤内特异性释放。

免疫细胞衔接抗体的多功能设计

• T细胞衔接器：TriTAC平台（如HPN424）通过CD3scFv+TAANb+HSA Nb三模块设计，延长半衰期并增强实体瘤杀伤。
• NK细胞激活：第二代CD16 Nb-IL15-CD33 TriKE相比野生型IL15扩增效力提升10倍。
• γδ T细胞应用：抗EGFR/Vγ9Vδ2 TCR双抗可绕过MHC限制，联合磷酸抗原（pAgs）协同增效。

挑战与展望

尽管纳米抗体在血液瘤（如BCMA CAR-T）中成效显著，实体瘤治疗仍需解决靶点异质性等问题。未来方向包括：

1. 结合PROTAC技术实现靶蛋白降解；
2. 放射性核素（如²²⁵
   Ac标记）联合免疫激活；
3. 光热/光动力疗法（PTT/PDT）时空精准调控。

纳米抗体凭借其模块化设计，正推动癌症免疫治疗进入“精准多功能”时代。