TREM2通过I型干扰素信号调控小胶质细胞迁移在光感受器变性中的双重作用

本研究针对视网膜色素变性(RP)中小胶质细胞迁移与吞噬功能的动态调控机制，揭示了TREM2通过I型干扰素(IFN-I)信号通路调控小胶质细胞时空特异性反应的双重作用。研究人员利用Trem2基因敲除和过表达的rd10小鼠及MNU诱导模型，发现TREM2缺失会加速早期光感受器凋亡但保护晚期存活细胞，而IFNAR1阻断可逆转Trem2过表达引起的病理效应，为RP阶段性治疗提供了精准干预靶点。

　　

视网膜色素变性(RP)如同视觉世界的"慢性杀手"，全球每4000人中就有1人受其困扰。这种遗传性眼病以光感受器进行性死亡为特征，目前已知致病基因超100种却缺乏普适性疗法。在这场视觉保卫战中，驻扎在视网膜中的免疫哨兵——小胶质细胞(microglia)扮演着矛盾角色：早期能清除凋亡细胞残骸维持组织稳态，晚期却可能"误伤"濒临死亡的光感受器。这种时空特异性的双重行为背后，隐藏着怎样的分子密码？

上海交通大学医学院附属新华医院的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，揭开了免疫受体TREM2通过I型干扰素(IFN-I)信号精密调控小胶质细胞迁移的时空程序。研究采用rd10自发突变小鼠和MNU诱导模型，通过多组学分析发现：在RP快速进展期(P15-P21)，TREM2缺失导致小胶质细胞迁移受阻，加速光感受器凋亡；而在缓慢进展期(P24后)，TREM2缺陷反而通过抑制小胶质细胞过度吞噬保护存活细胞。更关键的是，研究人员构建了小胶质细胞特异性Trem2过表达小鼠，结合IFNAR1中和抗体阻断实验，首次证实IFN-I信号是TREM2调控小胶质细胞迁移的下游执行者。

研究主要运用了四种关键技术：1) 基因编辑动物模型(Trem2^-/-
:rd10和Tmem119^CreERT2
:Rosa26^{CAG-LSL-Trem2}
)；2) 视网膜全层成像与骨架分析；3) CD11b磁珠分选纯化小胶质细胞；4) 转录组测序与GSEA通路富集分析。

结果解析

持续的小胶质细胞迁移响应
在rd10小鼠中，光感受器凋亡高峰出现在P21期，伴随外核层(ONL)厚度急剧下降。免疫荧光显示小胶质细胞从P18开始向ONL迁移，其密度变化与凋亡细胞数量呈正相关。值得注意的是，这些迁移细胞不仅吞噬TUNEL⁺
凋亡细胞，还包裹TUNEL^-
的濒死光感受器，暗示其功能具有双刃剑特性。

转录组揭示分子特征
时间聚类分析将差异基因分为5个功能模块：视觉感知相关基因(Cluster 1)随退化持续下调；炎症反应基因(Cluster 3-4)在P18期显著激活，与小胶质细胞迁移启动同步；血管生成基因(Cluster 5)则显示血视网膜屏障(BRB)的早期破坏。

TREM2的阶段性调控
在快速死亡期，Trem2^-/-
:rd10小鼠出现更早的TUNEL⁺
信号和ONL变薄，伴随小胶质细胞迁移减少；而在缓慢期，该模型反而保留更厚的ONL和更多视紫红质(Rhodopsin)阳性细胞。Western blot显示P18期caspase-3活性增强，但P27期显著降低，印证了TREM2功能的时相差异。

IFN-I信号的关键作用
GSEA分析发现Trem2缺失导致"IFN-I信号通路"和"吞噬体"相关基因下调。在Trem2过表达模型中，MNU处理显著提升IFITM3⁺
小胶质细胞比例和p-STAT1水平。通过玻璃体注射IFNAR1中和抗体，成功逆转了Trem2过表达引起的迁移增强和光感受器死亡模式改变。

结论与展望
该研究首次阐明TREM2-IFN-I信号轴通过调控小胶质细胞迁移时空程序，在RP不同阶段发挥相反作用：早期促进清除凋亡碎片具有保护性，晚期抑制过度吞噬可延缓退化。这种精确的时空调控机制为RP治疗提供新思路——针对疾病分期选择性地调节TREM2活性，而非简单激活或抑制。未来研究可探索：1) IFN-I信号下游的具体效应分子；2) 外周免疫细胞浸润与小胶质细胞的协同作用；3) TREM2调控剂在大型动物模型中的疗效验证。这项成果不仅为RP治疗提供潜在靶点，也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病中小胶质细胞的功能调控带来启示。