利拉鲁肽通过促进自噬改善DSS诱导的结肠炎：一种潜在的治疗新策略

这篇研究揭示了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）通过增强结肠自噬（autophagy）水平，显著改善DSS（硫酸葡聚糖钠）诱导的小鼠结肠炎症状，包括降低疾病活动指数（DAI）、抑制潘氏细胞（Paneth cell）化生，并首次证实其作用与调节p62/SQSTM1介导的自噬流（autophagic flux）相关。研究为溃疡性结肠炎（UC）的代谢干预提供了新靶点。

　　

背景

炎症性肠病（IBD）中的溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎症性疾病，现有治疗药物如5-氨基水杨酸（5-ASA）和TNF-α单抗存在长期副作用或成本问题。自噬（autophagy）作为细胞清除异常组分的关键机制，其功能紊乱与UC发病相关，但具体机制存在争议。利拉鲁肽（liraglutide）是一种GLP-1受体激动剂，已获批用于糖尿病和肥胖症，近年研究发现其可能通过调节自噬改善肠道炎症。

材料与方法

研究采用C57BL/6小鼠建立DSS诱导的急性结肠炎模型，分为正常组、DSS组、低剂量（200 μg/kg/day）和高剂量（600 μg/kg/day）利拉鲁肽治疗组。通过疾病活动指数（DAI）、结肠长度、组织病理学评分评估疗效，并利用透射电镜（TEM）观察自噬体（autophagosome）和自噬溶酶体（autolysosome），结合氯喹（chloroquine）阻断自噬流后检测p62积累水平。

结果

1. 临床改善：利拉鲁肽剂量依赖性减轻体重下降、血便和腹泻，高剂量组结肠长度显著恢复（p
   < 0.05），DAI评分降低。
2. 组织修复：H&E染色显示利拉鲁肽减少炎症浸润和隐窝损伤，电镜观察到结肠上皮细胞微绒毛结构修复，自噬样空泡增多。
3. 抑制潘氏细胞化生：免疫组化证实DSS组结肠lysozyme表达升高，而利拉鲁肽组显著降低（p
   < 0.001），电镜下异常分泌颗粒减少。
4. 自噬激活：利拉鲁肽降低p62水平，联合氯喹后p62积累加剧，证实其增强自噬流；电镜可见自噬溶酶体形成。

讨论

研究首次将利拉鲁肽的结肠炎改善效应与自噬激活关联：

• 机制：通过GLP-1R信号上调自噬，清除受损细胞器，抑制潘氏细胞异常活化，修复肠屏障。
• 协同治疗：氯喹虽抑制自噬体-溶酶体融合，但利拉鲁肽通过独立途径（如ILC3-IL-22轴）维持抗炎效果，二者联用或可突破单药局限。
• 转化意义：为UC患者（尤其合并代谢疾病者）提供兼具降糖和肠道保护的新选择。

结论

利拉鲁肽通过促进结肠自噬缓解DSS结肠炎，其与氯喹的协同效应为IBD治疗提供新思路。未来需深入解析GLP-1R下游通路及免疫调节机制。