罗哌卡因通过抑制Akt信号通路诱导线粒体功能障碍和Ca2+ 振荡衰减导致发育期脊髓髓鞘形成障碍

【编辑推荐】针对局部麻醉药所致脊髓神经毒性问题，研究人员揭示了罗哌卡因通过抑制Akt信号通路，诱导线粒体功能障碍和Ca2+ 振荡衰减，进而阻碍少突胶质前体细胞(OPCs)成熟并导致发育期脊髓髓鞘形成障碍的机制。SC79激活Akt可逆转该损伤，为防治局部麻醉药发育神经毒性提供新靶点。

　　

局部麻醉药可能引发脊髓神经毒性。最新研究发现，鞘内注射2%罗哌卡因会导致发育期大鼠脊髓出现髓鞘形成异常：出生后第7天(PND7)给药后，PND14-28期间出现机械痛阈和热痛阈显著升高，同时伴随髓鞘变薄和g-比值增加等典型脱髓鞘特征。

机制研究表明，罗哌卡因呈剂量依赖性抑制新生大鼠脊髓来源的少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPCs)成熟——表现为髓鞘碱性蛋白(MBP)表达下降，并同时抑制自发性Ca²⁺
振荡和Akt活化。有趣的是，KCl诱导的Ca²⁺
振荡增强或SC79介导的Akt激活均可改善这些效应。特别值得注意的是，当使用EGTA螯合钙离子时，SC79对罗哌卡因诱导的OPCs成熟障碍的保护作用完全消失，这提示Akt在该通路中位于Ca²⁺
振荡的上游。

深入分析显示，罗哌卡因通过抑制Akt引发线粒体功能障碍（表现为形态学改变和呼吸功能受损），进而导致Ca²⁺
振荡减弱。动物实验证实，SC79激活Akt可同时缓解罗哌卡因诱导的脊髓髓鞘形成障碍和后肢感觉功能障碍。该研究首次阐明罗哌卡因通过Akt-线粒体-Ca²⁺
信号轴破坏OPCs功能，为防治局部麻醉药发育神经毒性提供了重要理论依据。