开源计算模型揭示突触小泡酸化机制：从溶酶体到神经递质装载的跨学科整合

这篇研究通过开源Python平台重构溶酶体酸化模型，创新性拓展至突触小泡(SV)系统，揭示了V-ATPase质子泵与CLC-3/Cl- 转运体协同调控神经递质装载的动力学机制。研究者将模型部署于Google Colab实现零门槛访问，为神经退行性疾病相关细胞器酸化研究提供了可扩展的计算框架，特别验证了GABA能(碱性pH~6.4)与谷氨酸能(酸性pH~5.8)小泡的差异化酸化特征。

　　

开源计算平台重构细胞器酸化模型
研究团队将经典溶酶体酸化模型移植至Python生态系统，利用SciPy库实现微分方程求解。该模型精确量化了20nm半径突触小泡(SV)内1.4个V-ATPase泵与2个CLC-3转运体的协同作用，通过拟合VGAT敲除小泡的稳态pH值(~5.98)，确定质子渗透率为0.00123 cm/s。敏感性分析显示缓冲容量(20-60 μM/pH)变化仅引起pH值0.16%波动，证实模型稳健性。

关键转运体的功能解密
通过模块化模拟揭示：缺失CLC-3时膜电位(ψ)迅速达+79mV，导致V-ATPase失活；而仅缺失V-ATPase则引发缓慢碱化。这与ClC-3敲除小鼠残留酸化能力的现象存在差异，提示可能存在Na⁺
/H⁺
交换等替代途径。特别发现clathrin包被可同时抑制V-ATPase与CLC-3活性，为突触小泡循环调控提供新见解。

GABA能小泡的动态平衡
针对VGAT转运体，研究对比了恒定速率与指数速率模型。后者成功复现Egashira实验观察到的pH瞬时下冲现象，但需引入被动GABA渗漏(τ_GABA
)才能限制递质积累至生理水平(~5000分子/小泡)。模拟显示VGAT持续外排H⁺
以抵消GABA渗漏，最终稳定在pH~6.4，完美匹配单小泡成像数据。

谷氨酸转运的范式革新
传统Maycox模型假设VGLUT1为纯H⁺
/谷氨酸反向转运体，依赖独立CLC-3提供Cl^-
通道。而基于Kolen新发现的模型将VGLUT1重构为兼具Cl^-
通道功能的变构体(P_Cl-VGLUT
)。模拟显示后者产生特征性ψ双相震荡(峰值70mV)和非饱和谷氨酸积累，与近期蛋白质组学缺失CLC-3的结果相互印证。

跨器官elle的应用前景
该开源框架可扩展至内体、致密核心小泡等酸化系统，其ODE架构能无缝整合到NEURON等神经模拟环境。未来通过引入转运体拷贝数变异、水渗透压效应等模块，有望解析帕金森病中V-ATPase突变导致递质释放异常的分子机制，为神经退行性疾病提供新的治疗靶点。