1型糖尿病与系统性硬化症的因果关联：一项双向双样本孟德尔随机化研究

北京大学协和医学院团队通过双向双样本孟德尔随机化分析（MR），首次揭示1型糖尿病（T1DM）遗传易感性可增加系统性硬化症（SSc）风险（IVW OR=1.294，p<0.001），但反向因果关系不成立。该研究突破传统观察性研究的局限，为自身免疫疾病共病机制提供新证据，对临床预警和机制探索具有重要意义。

　　

在医学界，1型糖尿病（T1DM）和系统性硬化症（SSc）这两种看似不相关的自身免疫疾病，却频频在临床病例中“结伴出现”。这种奇特现象引发了科学家们的强烈好奇——究竟是偶然巧合，还是隐藏着未被揭示的遗传密码？更令人困惑的是，既往观察性研究结论相互矛盾：有的显示SSc患者家族中T1DM高发，有的却报告两者呈负相关。传统研究方法因样本量小、混杂因素多而难以破解谜题，亟需更强大的工具拨开迷雾。

北京大学协和医学院风湿免疫科团队在《Diabetology》发表重磅研究，首次运用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法，像“基因侦探”般追踪60余万欧洲人群的遗传数据，最终锁定T1DM与SSc之间存在单向因果关系。这一发现不仅解开了临床争议，更开辟了自身免疫疾病共病机制研究的新范式。

研究团队采用三大关键技术：首先从GWAS数据库（包括FinnGen和Nature数据集）获取T1DM（18,942例）和SSc（302例）的欧洲人群遗传数据；其次通过严格筛选标准（p<5×10^-8
、r²
<0.001）确定66个T1DM相关SNP和7个SSc相关SNP作为工具变量（IVs）；最后运用逆方差加权（IVW）、MR-Egger等多方法验证，并通过留一法、异质性检验等敏感性分析确保结果稳健。

主要结果
正向MR分析
通过58个T1DM相关SNP发现，遗传决定的T1DM可使SSc风险显著增加29.4%（IVW OR=1.294，95%CI 1.140-1.469，p<0.001）。MR-Egger回归截距检验（p=0.787）证实无水平多效性干扰，漏斗图显示SNP分布对称，留一法分析证明结果不受单个SNP驱动。

反向MR分析
7个SSc相关SNP未显示对T1DM的因果效应（IVW OR=0.998，p=0.798）。所有敏感性分析均支持该结论的可靠性，排除反向因果关系可能。

机制探索
研究特别指出PTPN22基因rs2476601多态性的关键作用——该位点此前已被证实与多种自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）相关，但本研究首次在SSc亚群（尤其是抗着丝粒抗体阳性患者）中验证其桥梁价值。同时发现高血糖可能通过非酶促胶原糖化和成纤维细胞活化，诱发类似SSc的皮肤纤维化改变。

这项研究犹如打开潘多拉魔盒，揭示出自身免疫疾病共享遗传易感性的冰山一角。其临床价值在于：为SSc高危人群（如青少年T1DM患者）的早期筛查提供基因预警标志；提示临床医生对T1DM患者的皮肤硬化表现需警惕SSc共病可能；更为重要的是，PTPN22等共享风险基因的发现，为开发广谱自身免疫治疗靶点指明方向。正如作者所言，未来需在更多族裔群体中验证结论，并深入探索高血糖-微血管损伤-纤维化的分子对话机制，这将是一场跨越糖尿病与风湿病领域的科研盛宴。