IL-37通过抑制GSK3/NF-κB通路改善妊娠期糖尿病炎症与胰岛素抵抗的机制研究

本研究针对妊娠期糖尿病（GDM）中炎症与胰岛素抵抗的调控难题，通过构建高脂饮食（HFD）诱导的GDM小鼠模型，探究了IL-37通过GSK3/NF-κB通路抑制胎盘炎症、促进M2型巨噬细胞极化及改善糖代谢的作用机制。结果显示，IL-37过表达可显著降低炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平，增强胰岛素敏感性，而GSK3激活剂DIF-3可逆转上述效应。该研究为GDM的靶向治疗提供了新思路，发表于《Diabetology》。

　　

妊娠期糖尿病（GDM）是孕期常见的代谢紊乱疾病，全球发病率达2%-14%，可引发母婴多重并发症，如胎儿畸形、产后感染等。近年研究发现，胎盘组织低度炎症与胰岛素抵抗（IR）是GDM的核心病理特征，但具体机制尚未明确。尤其值得注意的是，核因子κB（NF-κB）和糖原合成酶激酶3（GSK3）通路在炎症与糖代谢中的交互作用仍待揭示。与此同时，抗炎因子IL-37在健康孕妇组织中高表达，而在GDM患者中显著降低，提示其可能参与疾病调控。

为破解这一科学问题，来自济南的研究团队在《Diabetology》发表了一项突破性研究。通过高脂饮食（HFD）构建GDM小鼠模型，结合IL-37重组蛋白干预和GSK3激活剂DIF-3处理，团队系统评估了IL-37对糖代谢、炎症反应及分子通路的影响。关键技术包括：1）葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估代谢功能；2）免疫组化与免疫荧光分析胎盘巨噬细胞极化（iNOS/CD206）；3）Western blot检测GSK3/NF-κB通路蛋白表达；4）RT-qPCR定量炎症因子mRNA水平。

IL-37改善GDM小鼠糖代谢与胰岛素敏感性
通过GTT和ITT实验发现，IL-37治疗显著降低血糖曲线下面积（AUC），提高胰岛素敏感性，HOMA-IR指数下降50%。Western blot显示IL-37上调葡萄糖转运蛋白GLUT4和胰岛素受体底物IRS-1表达，证实其通过增强胰岛素信号通路改善代谢异常。

IL-37抑制胎盘炎症并促进M2型巨噬细胞极化
HE染色显示IL-37组胎盘炎症细胞浸润减少80%，免疫荧光证实M1标志物iNOS荧光强度降低而M2标志物CD206升高。RT-qPCR检测到TNF-α、IL-6等促炎因子mRNA水平下降60%，CCL2阳性表达面积减少45%，表明IL-37通过免疫重塑缓解炎症。

GSK3/NF-κB通路是IL-37作用的关键靶点
机制研究表明，IL-37可抑制GSK3和磷酸化NF-κB（p-NF-κB）蛋白表达，同时上调p-Akt。而GSK3激活剂DIF-3处理完全逆转这些效应，导致炎症复发和胰岛素抵抗加剧，证实IL-37通过GSK3/NF-κB轴发挥调控作用。

该研究首次阐明IL-37通过GSK3/NF-κB双靶点协调改善GDM炎症与代谢紊乱的分子机制，为临床干预提供了新策略。值得注意的是，IL-37的剂量依赖性效应（10-40 μg/kg）和治疗窗口期（妊娠期E0-E19）的确定，为转化医学研究奠定基础。未来需进一步探索IL-37与其他通路（如NLRP3）的交叉作用，并开展临床样本验证。这项研究不仅深化了对GDM发病机制的理解，更为开发靶向抗炎疗法开辟了新途径。