遗传因素在慢性腰痛中的分子机制与治疗新靶点：基于IL6R抑制剂的孟德尔随机化研究

本研究针对慢性腰痛(CLBP)治疗困境，通过孟德尔随机化(MR)方法首次证实IL6R抑制剂可显著降低CLBP风险（OR:0.9564，P=3.35×10-5 ）。厦门大学团队利用欧洲人群GWAS数据，以CRP为暴露因子、RA作阳性对照，发现IL-6信号通路在CLBP发病中的关键作用，为靶向治疗提供新依据。

　　

慢性腰痛（CLBP）作为全球致残首因，每年造成数千亿美元经济损失，但现有治疗方案如非甾体抗炎药（NSAIDs）存在胃肠损伤等严重副作用。更棘手的是，约40%患者对现有疗法反应不佳，这促使科学家寻找新靶点。有趣的是，临床观察发现IL-6（白细胞介素-6）在椎间盘退变患者疼痛部位异常升高，动物实验也显示阻断IL-6信号能缓解骨关节炎疼痛。但这些发现是否意味着IL6R抑制剂能成为CLBP的"解药"？厦门大学附属第一医院骨科团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究给出了肯定答案。

研究人员采用药物靶向孟德尔随机化（MR）这一新兴技术，巧妙利用遗传变异模拟药物效果。该方法通过筛选IL6R基因附近影响C反应蛋白（CRP）水平的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，以欧洲生物信息所（EBI）575,531人GWAS数据为暴露源，UK Biobank两个CLBP队列（最大样本117,404人）为结局，同时以类风湿关节炎（RA）治疗数据作为阳性对照。关键技术包括：严格筛选SNPs（F统计量>10，r²
<0.3）、多重MR分析方法（IVW、加权中位数等）、表型扫描排除混杂因素，以及留一法敏感性验证。

【阳性对照验证】
通过RA治疗数据的成功复现（OR:0.9949，P=0.0029），证实所选SNPs能准确反映IL6R抑制剂效果。这一步骤如同为后续CLBP分析装上"指南针"，确保方法可靠性。

【CLBP风险关联】
在ukb-a-346（84,489人）和ukb-b-8463（117,404人）队列中，IL6R抑制均显示显著保护效应，风险降低4.36%（P=3.35×10^-5
）。更严格设置（r²
<0.1）后结果依然稳健，如同双重保险确认发现的可靠性。

【机制阐释】
研究揭示IL-6通过三重机制加剧CLBP：1）促进椎间盘局部炎症因子（如TNF-α）释放；2）增强背根神经节疼痛信号传导；3）加速骨吸收。而IL6R抑制剂则能阻断IL-6与受体结合，相当于同时关闭多个"疼痛开关"。

这项研究首次从遗传学角度证实IL6R抑制剂对CLBP的预防价值，其意义不仅在于发现新靶点，更开创了将风湿病药物"老药新用"于疼痛领域的范式。值得注意的是，由于采用欧洲人群数据，结论在亚洲人群的普适性需进一步验证。未来研究可结合椎间盘组织单细胞测序，精确解析IL-6信号在特定细胞类型（如退变髓核细胞）中的作用，为精准医疗奠定基础。正如作者Ding-Qiang Chen所述，这项工作"为理解疼痛与炎症的分子对话提供了新视角"。