利用8C2 Fab片段增强抗体药物偶联物Trastuzumab Deruxtecan的治疗选择性研究

这篇综述创新性地提出通过共给抗DXd抗体片段8C2 Fab（PBSE策略），在体外中和游离的喜树碱衍生物DXd，显著降低T-DXd（抗体药物偶联物ADC）的系统毒性（体重减轻12.8% vs 7.08%，p=0.0331），同时不影响其抗肿瘤疗效（NCI-N87异种移植模型）。研究为优化ADC治疗指数提供了新思路。

　　

引言：ADC疗法的挑战与机遇
抗体药物偶联物（ADC）如Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）通过靶向递送喜树碱衍生物DXd治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，但游离payload导致的脱靶毒性（如中性粒细胞减少、间质性肺病ILD）限制了疗效。研究团队提出创新性"反向靶向"策略——利用抗DXd抗体片段8C2 Fab作为payload结合选择性增强剂（PBSE），旨在中和血浆中游离DXd，降低毒性而不影响ADC疗效。

材料与方法：8C2 Fab的制备与验证
通过木瓜蛋白酶消化8C2 IgG（鼠源IgG1）获得Fab片段，经羟基磷灰石（CHT）和蛋白G两步层析纯化，最终产率达64%。Western blot验证45 kDa非还原条带为功能性Fab。体外竞争性细胞毒性实验显示：3 μM 8C2 Fab使DXd对NCI-N87细胞的IC₅₀
提升50倍（1 nM→>100 nM），但T-DXd的细胞杀伤作用不受影响，证实Fab选择性中和游离payload的特性。

体内毒性研究：显著缓解体重下降
健康瑞士Webster小鼠单次静脉注射600 mg/kg T-DXd（相当于人体剂量100倍）时，8C2 Fab分10次腹腔注射（摩尔当量于DXd），使最低点体重损失从12.8±3.66%降至7.08±4.24%（p=0.0331）。剂量递增实验显示400 mg/kg组体重损失6.98±3.50%，确立600 mg/kg为最大耐受剂量（MTD）。

抗肿瘤疗效：疗效零妥协
在NCI-N87异种移植模型中，1 mg/kg和10 mg/kg T-DXd分别实现肿瘤生长延迟和完全抑制，而共给8C2 Fab（2.5/25 mg/kg）未减弱疗效。值得注意的是，10 mg/kg组未观察到毒性反应，验证了PBSE策略的选择性保护作用。

讨论：机制与转化潜力
研究揭示了8C2 Fab通过形成大分子复合物阻断游离DXd的膜扩散，同时不影响ADC的内吞途径。与既往研究呼应：抗MMAE Fab使polatuzumab vedotin毒性降低，抗DM4 sdAb显著提高DM4-ADC耐受剂量。团队指出需进一步优化PBSE给药方案（如皮下注射），并通过CFU-GM实验验证人类对喜树碱类药物的敏感性是小鼠的2-20倍，提示临床转化潜力。

结论：拓宽ADC治疗窗口
该研究首次证实8C2 Fab可安全地将T-DXd剂量提升至临床未探索的高剂量范围，为克服ADC剂量限制性毒性提供了可推广的策略。未来需探索PBSE-payload复合物的肾脏清除机制，并在HER2异质性肿瘤模型中评估"旁观者效应"的影响。