交感胆碱能神经纤维通过分泌Neurturin促进BMSC成骨分化：骨质疏松治疗新策略

为解决骨质疏松中神经调控机制不明的问题，江南大学团队揭示了交感胆碱能神经纤维通过分泌Neurturin（NRTN）促进骨髓间充质干细胞（BMSC）成骨分化的新机制。研究发现NRTN可剂量依赖性增加去卵巢（OVX）小鼠骨量，为靶向神经-骨骼轴治疗骨质疏松提供了理论依据。

　　

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的全身性骨骼疾病，全球约2亿人受累，尤其好发于老年人和绝经后妇女。当前主流药物如双膦酸盐虽能抑制骨吸收，但长期使用可能导致颌骨坏死等副作用，而促骨形成药物如特立帕肽存在疗程限制。近年来，骨骼的神经调控机制成为研究热点，但交感胆碱能神经在骨质疏松中的作用仍是未解之谜。

江南大学附属医院团队在《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》发表的研究首次揭示：交感胆碱能神经末梢分泌的神经营养因子Neurturin（NRTN）通过促进骨髓间充质干细胞（BMSC）向成骨细胞分化来增加骨量。这一发现为开发靶向神经-骨骼轴的新型骨质疏松疗法提供了理论依据。

研究采用去卵巢（OVX）小鼠模型模拟绝经后骨质疏松，通过micro-CT、组织形态计量学和分子生物学技术评估骨量变化。体外实验采用碱性磷酸酶（ALP）染色、茜素红S（ARS）染色和集落形成（CFU-F）等实验验证NRTN对BMSC分化的影响。

【NRTN水平在OVX小鼠中降低】
qRT-PCR和Western blot显示OVX小鼠骨组织中NRTN mRNA和蛋白表达分别下降至假手术组的0.45倍和0.42倍。免疫荧光证实NRTN与囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）在骨膜共定位，且两者表达均显著降低。ELISA检测显示骨髓血浆中NRTN和乙酰胆碱（ACh）水平分别降低52.1%和60.7%。

【NRTN增加OVX小鼠骨量】
尾静脉注射NRTN（0.5-2 mg/kg）4周后，2 mg/kg组骨体积分数（BV/TV）较OVX组增加3.39倍，骨小梁数量（Tb.N）增加3.14倍。组织学分析显示NRTN-H组骨小梁面积达OVX组的2.28倍，且呈剂量依赖性抑制骨髓脂肪积累。

【NRTN促进骨形成】
Western blot显示NRTN-H组骨形成标志物I型胶原（Col1a）、Runt相关转录因子2（Runx2）和Osterix蛋白表达分别上调2.17倍、1.94倍和2.80倍。免疫组化证实Runx2阳性面积增加2.59倍。值得注意的是，TRAP染色显示仅高剂量NRTN可减少破骨细胞数量，提示其促骨作用主要依赖成骨调控。

【NRTN特异性促进BMSC成骨分化】
体外实验证实100 ng/mL NRTN使BMSC的Col1a、Runx2和Osterix mRNA表达分别提升1.47倍、1.46倍和1.68倍。ALP和ARS染色显示矿化结节形成增加，但CFU-F实验证实NRTN不影响BMSC增殖。

该研究首次阐明交感胆碱能神经通过NRTN-GDNF家族受体通路调控骨形成的新机制。相较于传统抗吸收药物，靶向NRTN的治疗策略具有双重优势：既能避免长期抑制骨转换带来的"冻结骨"风险，又通过激活内源性BMSC分化潜能实现骨量重建。研究者特别指出，NRTN与VAChT的共定位现象为开发骨靶向递送系统提供了分子基础。

这项研究不仅拓展了对神经-骨骼耦联认知的边界，更为临床转化提供了明确靶点。未来研究可进一步探索NRTN受体GFRα2在BMSC中的精确作用机制，以及联合交感神经调控与现有抗骨质疏松药物的协同效应。