综述：苯丙酮尿症治疗现状的当前概况

这篇综述全面梳理了苯丙酮尿症（PKU）的诊疗进展，系统阐述了包括低苯丙氨酸（Phe）饮食、四氢生物蝶呤（BH4 ）类似物沙丙蝶呤、大分子中性氨基酸（LNAAs）及聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase）等治疗策略的机制与临床价值，并展望了基因治疗和细胞疗法等前沿方向，为改善PKU患者代谢控制和生存质量提供了循证依据。

　　

背景

苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，因苯丙氨酸羟化酶（PAH）或其辅因子四氢生物蝶呤（BH₄
）缺陷导致苯丙氨酸（Phe）蓄积。全球发病率约1/23,930，但存在地域差异：俄罗斯卡拉恰伊-切尔克斯地区高达1/850，而芬兰低至1/112,000。典型症状包括皮肤毛发色素减退、鼠尿样体味及智力障碍等神经损害，其严重程度与残余PAH活性相关，按血Phe浓度分为轻度高苯丙氨酸血症（120-600 μmol/L）、轻度PKU（600-1200 μmol/L）和经典型PKU（>1200 μmol/L）。

发病机制

PAH酶主要存在于肝细胞，催化Phe转化为酪氨酸（Tyr）。PAH/BH₄
缺陷不仅导致Phe蓄积和Tyr缺乏，还通过竞争性抑制大分子中性氨基酸转运体（LNAA）影响神经递质合成。近年研究发现，氧化应激、能量代谢紊乱及多巴胺缺乏还可能导致PKU相关的骨质减少。约75%患者为复合杂合突变，PAH四聚体的等位基因互补效应使得基因型-表型相关性预测复杂化。

诊断与治疗规范

新生儿筛查通过足跟血串联质谱（MS/MS）检测Phe浓度，临界值通常为130 μmol/L。确诊需结合氨基酸谱分析和BH₄
负荷试验。治疗需在出生10天内启动，不同年龄段的血Phe控制目标不同：<12岁≤360 μmol/L，≥12岁≤600 μmol/L，孕妇需严格控制在120-360 μmol/L以避免胎儿畸形。

核心治疗策略

饮食疗法：限制天然蛋白质摄入（成人≤6 g/天），辅以无Phe医用配方补充氨基酸和微量营养素。需警惕维生素B₁₂
、钙及长链多不饱和脂肪酸缺乏。
沙丙蝶呤：适用于25-50%的BH₄
反应型患者，通过稳定突变PAH构象提升酶活性，可使Phe耐受量提高2-4倍。
聚乙二醇化PAL（pegvaliase）：2018年获批用于≥16岁难治性PKU，通过PAH非依赖途径将Phe降解为反式肉桂酸。需警惕过敏反应，需配备肾上腺素笔。
LNAAs：通过竞争性抑制肠道和血脑屏障Phe转运发挥辅助作用，但妊娠期禁用。

特殊人群管理

孕妇PKU：孕前即需严格控制Phe，补充叶酸（0.4 mg/天）和DHA（200 mg/天）。超声监测胎儿心脏和生长状况至关重要。
治疗依从性：青少年过渡期易中断治疗，需建立规范的转诊体系。重启治疗时神经功能改善有限，但可缓解焦虑等精神症状。

未来方向

创新疗法：

• 红细胞包裹PAL可降低免疫原性
• 腺相关病毒（AAV）载体基因治疗在小鼠模型中实现代谢矫正
• CRISPR编辑的细胞移植联合对乙酰氨基酚选择策略展现潜力
• 抗氧化剂（褪黑素、维生素E）可能改善神经损伤

当前疗法仍存在局限性，基因编辑和mRNA疗法等新技术有望为经典型PKU患者带来根治希望。持续优化个体化治疗策略是改善长期预后的关键。