综述：罕见病基因治疗的医学里程碑——领域概述与斯洛文尼亚的初步经验

这篇综述系统阐述了基因治疗（Gene Therapy）在罕见遗传病和癌症领域的突破性进展，重点介绍了斯洛文尼亚在AAV9（腺相关病毒载体9）、CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）和CRISPR/Cas9（基因编辑技术）等技术的临床应用经验。文章强调通过患者中心化网络（如CTNNB1综合征治疗开发）和国际合作推动基因治疗发展，同时指出成本、长期安全性和可及性等挑战，为罕见病诊疗体系构建提供重要参考。

　　

基因治疗的崛起与挑战

基因治疗已从科学构想转变为临床现实，为罕见先天性遗传病和特定癌症带来变革性疗法。当前技术聚焦于通过病毒载体（如AAV9、慢病毒）进行体内（in vivo）或体外（ex vivo）基因替代治疗。斯洛文尼亚自2018年起取得显著进展，成功开展脊髓性肌萎缩症（SMA）和代谢性疾病（如黏多糖贮积症Ⅰ型）的基因治疗临床试验，并率先探索CTNNB1综合征的疗法开发。

技术路径的演变

体内基因治疗通过改造病毒载体将功能基因递送至靶细胞，而体外方案则需提取患者造血干细胞进行体外基因修饰后回输。CRISPR-Cas9技术的出现革新了基因编辑领域，其精准剪切能力为β-地中海贫血等疾病提供新策略。脂质纳米颗粒（LNP）作为非病毒载体因低免疫原性和组织靶向性优势崭露头角。

斯洛文尼亚的创新实践

该国通过集中式医疗体系快速推进CAR-T疗法，2020年完成首例儿童急性淋巴细胞白血病治疗。免疫基因治疗领域，白细胞介素12（IL-12）质粒电穿孔疗法已完成Ⅰ期临床试验。值得注意的是，CTNNB1综合征治疗开发采用患者驱动模式，联合国际团队从类器官研究推进至临床前试验，展现了学术-患者协作的独特价值。

临床转化瓶颈

尽管成效显著，基因治疗仍面临血脑屏障穿透、载体免疫原性、长期疗效不确定性等科学挑战。经济层面，高昂成本（如Glybera因市场因素退市）和产业化瓶颈亟待解决。斯洛文尼亚通过建立罕见病注册中心、快速基因组诊断平台和基因治疗技术中心（CTGCT）构建全链条支持体系。

未来展望

新生儿筛查（如SMA和原发性免疫缺陷）的推广将提升早期干预机会。CAR-T疗法适应症正从血液肿瘤扩展至自身免疫病（如狼疮）。随着CRISPR技术和LNPs的优化，基因治疗有望突破单基因疾病限制，迈向多基因疾病和心血管领域（如PCSK
9靶向编辑）。跨学科合作和监管创新将是推动该领域可持续发展的关键。