结肠癌爆发性肿瘤生长的免疫逃逸机制：新抗原缺失与IFN-γ信号通路抑制的关联研究

本研究针对罕见结肠癌爆发性生长现象，通过多组学分析揭示INDEL突变缺失导致新抗原减少，同时IFN-γ信号通路活性降低削弱抗原呈递功能，阐明了免疫逃逸的双重机制。北京大学首钢医院团队结合临床MDT与生物信息学，证实PD-1抑制剂可通过恢复IFN-γ信号实现肿瘤控制，为Lynch综合征患者精准免疫治疗提供理论依据。

　　

在肿瘤临床实践中，结肠癌术后复发是困扰医患的难题，而其中爆发性肿瘤生长（explosive tumor growth）更是导致患者快速恶化的"幽灵杀手"。这种罕见现象被描述为肿瘤体积在极短时间内呈几何级数增长，但目前缺乏明确的生物学定义和治疗策略。更棘手的是，这种现象与免疫治疗中报道的"超进展（hyperprogression）"存在相似性，但驱动机制扑朔迷离。北京大学首钢医院联合北京大学跨学科团队，通过一例28岁Lynch综合征男性患者的特殊病例，揭开了这一临床谜题背后的分子面纱。

研究团队面临的核心问题是：为何某些结肠癌会突然切换至爆发性生长模式？传统观点认为高肿瘤突变负荷（TMB）应引发强免疫监视，但该患者的肿瘤却表现出矛盾特征——既携带大量突变又疯狂增殖。为破解这一悖论，研究人员采用"临床MDT+多组学"的创新策略，对患者不同生长速度的肿瘤样本（包括缓慢生长的原发灶和爆发性转移灶）进行全外显子测序（WES）、RNA测序和免疫图谱分析。

关键技术方法包括：1）通过WES和RNA-seq对比分析爆发性/缓慢生长肿瘤的突变谱和转录组特征；2）使用NeoPredPipe预测新抗原并结合HLA分型；3）流式细胞术监测PD-1治疗前后外周血免疫细胞动态；4）多重荧光免疫组化（mIHC）解析肿瘤微环境；5）deconstructSigs进行突变特征分析。样本来源于患者手术切除的5个肿瘤病灶和3个对照患者的缓慢生长肝转移灶。

研究结果呈现三大突破性发现：

《INDEL缺失是爆发性生长的突变特征》
通过WES深度测序，发现爆发性生长肿瘤组的INDEL突变数量骤降至缓慢生长组的1/23.4（p=0.019），导致高亲和力INDEL新抗原减少64%。进化树分析显示，后期肿瘤分支丢失大量私有突变，暗示免疫编辑选择压力下"免疫原性较弱"的克隆被富集。这种突变谱变化不能归因于肿瘤纯度差异，因为相同纯度的AW1（缓慢）与AW2（爆发）病灶突变负荷差异显著。

《IFN-γ信号通路塌陷导致抗原呈递缺陷》
RNA-seq数据显示，爆发性生长肿瘤中MHC-I类分子、免疫蛋白酶体亚基等抗原加工呈递相关基因显著下调。GSEA分析证实干扰素-γ反应通路（IFN-γ response）活性降低（NES<0）。免疫组化验证关键蛋白IFN-γ、pSTAT1^Y701
、IRF1和NLRC5表达减弱，H-score量化显示信号通路活性下降40%。这种"免疫识别系统瘫痪"状态，使得即便存在的新抗原也无法被有效呈递。

《免疫治疗重建抗肿瘤防御网络》
PD-1抑制剂治疗后，患者外周血中HLA-DR⁺
CD38⁺
CD8⁺
T细胞增加2.3倍，髓系抑制细胞（MDSC）减少58%，伴随IP-10（CXCL10）水平持续升高。治疗16个月后肝转移灶显著缩小至钙化灶，印证了恢复IFN-γ信号可重新激活"抗原呈递-效应T细胞"的抗肿瘤循环。多重mIHC显示治疗前肿瘤已存在CD3⁺
PD-1⁺
T细胞浸润，为免疫治疗响应奠定基础。

这项发表于《BMC Cancer》的研究首次提出"新抗原-IFN-γ信号双缺陷"模型解释结肠癌爆发性生长：INDEL突变丢失减少免疫原性新抗原库，同时IFN-γ信号减弱导致抗原呈递功能缺陷，形成免疫逃逸的"双重保险"。临床转化意义在于：1）为Lynch综合征患者提供免疫治疗生物标志物（dMMR状态联合新抗原负荷）；2）揭示监测外周血IP-10和CD8⁺
T细胞亚群可预测PD-1疗效；3）提出IFN-γ通路激动剂可能是克服爆发性生长的潜在联合策略。该研究开创性地将临床疑难病例转化为机制发现，为精准肿瘤免疫治疗提供了新型理论框架。