血浆cfDNA多组学生物标志物分析：胃癌精准检测与分层的突破性策略

为解决胃癌(GC)早期检测难题，研究人员通过低深度全基因组测序(WGS)分析733例参与者血浆cfDNA的多组学特征（片段化谱、末端基序和拷贝数变异CNV），构建机器学习模型，实现胃癌检测灵敏度94.87%、特异性99.35%。该研究为胃癌无创筛查提供了高精度、低成本的新方案。

　　

胃癌是全球癌症死亡的第三大原因，但现有筛查手段如胃镜和病理活检存在侵入性强、成本高等局限性。尤其在亚洲高发地区，缺乏高效、经济的早期检测方法导致患者确诊时多已进展至晚期，5年生存率不足30%。液体活检技术中，cfDNA突变检测虽用于治疗选择，却难以捕捉早期癌变信号。近年研究发现，cfDNA片段分布、末端基序等特征可能反映癌症表观遗传改变，但针对胃癌的系统研究仍属空白。

为解决这一挑战，深圳市中医院等机构联合团队在《BMC Cancer》发表研究，通过对733例参与者（健康人521例、良性胃病患者81例、胃癌患者131例）血浆cfDNA进行低深度（1.1x）WGS，提取片段化谱、256种末端基序和基因组CNV等多组学特征，构建XGBoost机器学习模型。关键技术包括：使用BWA比对序列、ichorCNA分析CNV、TCGA数据库转录因子(TF)验证，并通过五折交叉验证优化模型。

研究结果显示：1）cfDNA片段化谱和末端基序特征：胃癌组cfDNA短片段（<150bp）比例显著升高，末端基序如"CCCA"等在各组间呈现差异丰度（图2-3）；2）CNV特征：胃癌患者染色体1p-7p区域局部增益/缺失，16q-22q以缺失为主（图4）；3）预测模型性能：健康vs胃癌模型的AUC达0.998（灵敏度94.87%，特异性99.35%），且能100%区分良性/恶性病变（图5-6）；4）分期相关性：晚期（IV期）患者预测评分（99.34）高于早期（I-II期98.72）（图7）；5）GC相关转录因子：发现CTCFL、FOXM1等已知促癌TF，并首次报道FEZF、TBX5等新型候选标志物（图8）。

该研究创新性在于：首次系统整合cfDNA多组学特征实现胃癌高精度检测，其低成本（1.1x WGS）、非侵入性优势适合大规模筛查。发现的CNV模式（如7q-16p整体增益）和新型TF（如WT1）为胃癌机制研究提供新线索。局限性在于早期病例较少（仅16例I-II期），需前瞻性队列验证。未来可探索更多分子特征（如甲基化）进一步提升模型性能，推动液体活检在胃癌早诊中的临床应用。