CTSC通过调控M2型巨噬细胞浸润促进非小细胞肺癌进展的机制研究

本研究揭示了组织蛋白酶C（CTSC）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的促癌机制。复旦大学附属青浦医院团队通过多组学分析发现CTSC通过招募M2型巨噬细胞（CD68+ /CD163+ ）重塑肿瘤微环境，促进EMT（上皮-间质转化）和转移。该研究为NSCLC免疫治疗提供了新靶点，发表于《BMC Cancer》。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达84%。尽管现有治疗手段不断进步，晚期患者的5年生存率仍不足15%，亟需新的生物标志物和治疗靶点。肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞，特别是M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），已被证明通过分泌促血管生成因子和促进细胞外基质重塑来驱动肿瘤进展。然而，M2巨噬细胞浸润的调控机制尚不明确，这成为复旦大学附属青浦医院团队开展本研究的出发点。

该团队聚焦于溶酶体半胱氨酸蛋白酶——组织蛋白酶C（CTSC）。既往研究发现CTSC在多种恶性肿瘤中异常高表达，可通过调节TNF-α/p38、IL-1b/NF-κB等通路促进肿瘤发展，但其在NSCLC中与免疫微环境的关联仍是未解之谜。发表于《BMC Cancer》的这项研究首次系统揭示了CTSC通过调控M2巨噬细胞浸润促进NSCLC进展的双重机制，为联合靶向肿瘤细胞和免疫微环境的治疗策略提供了理论依据。

研究采用多维度技术路线：通过GEPIA、CPTAC数据库和临床队列（53对NSCLC/癌旁组织）验证CTSC的表达特征；利用单细胞测序（scRNA-seq）解析细胞互作网络；采用CIBERSORT-abs等算法量化免疫浸润；通过shRNA敲低和过表达实验验证CTSC功能；最后通过裸鼠移植瘤模型（n=5/组）确认体内效应。

Upregulation of CTSC expression in NSCLC tissues and high CTSC expression level associated with poor prognosis of NSCLC patients
生物信息学分析显示，CTSC在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）中的mRNA和蛋白水平均显著高于正常组织（P<0.05）。临床队列免疫组化证实CTSC高表达与肿瘤分期（P=0.003）和不良预后（OS HR=1.82, P<0.001）显著相关。

Expression of CTSC based on ScRNA-seq analysis
单细胞测序揭示CTSC主要在上皮细胞和M1/M2巨噬细胞中表达。CellChat分析发现CTSC^high
上皮细胞与M2巨噬细胞存在强相互作用（P<0.01），提示旁分泌调控机制。

CTSC was correlated with M2 macrophage infiltration in NSCLC
GSEA分析显示CTSC高表达组富集于细胞因子-受体相互作用通路（FDR<0.01）。CIBERSORT算法证实CTSC与M2标志物（CD68、CD163）呈正相关（r=0.47, P<0.001）。

Predictive value of CTSC for immunotherapy response
高CTSC组对PD-1抑制剂响应率提升37%（P=0.02），且与免疫检查点（PD-L1、CTLA4）表达正相关（P<0.05）。

Knocking down CTSC inhibited NSCLC cell viability and migration in vitro
shRNA敲低CTSC使NCI-H292细胞迁移能力下降62%（P<0.01），E-cadherin表达上调2.3倍，证实其通过EMT调控转移。

Overexpression of CTSC promoted cell proliferation and migration in vitro
CTSC过表达使PC-9细胞克隆形成率提高1.8倍（P<0.001），vimentin表达增加，与临床预后数据一致。

CTSC promoted NSCLC cell growth and associated with M2 macrophage infiltration in vivo
动物实验显示CTSC过表达使肿瘤体积增加2.1倍（P<0.01），且肿瘤内CD163⁺
细胞浸润增加3.4倍（P<0.001）。

这项研究不仅确立了CTSC作为NSCLC的新型预后标志物，更揭示了其通过"CTSC-上皮细胞-M2巨噬细胞"轴促进肿瘤进展的机制。特别值得注意的是，CTSC高表达患者对免疫检查点抑制剂和化疗药物（顺铂IC₅₀
降低41%）更敏感，这为精准治疗提供了分子分型依据。未来研究可进一步探索CTSC抑制剂联合PD-1阻断剂的协同效应，或开发针对M2巨噬细胞重编程的联合策略。该成果为理解肿瘤-免疫微环境互作提供了新视角，具有重要的转化医学价值。