基于低深度全基因组测序的染色体不稳定性分析预测膀胱癌根治性膀胱切除术后患者预后

为解决膀胱癌(BC)预后预测难题，苏州大学附属常熟医院团队通过低深度全基因组测序(LC-WGS)检测50例患者肿瘤组织的染色体不稳定性(CIN)，发现高CIN与肿瘤分期、淋巴结转移和生存率显著相关，患者中位总生存期(OS)仅15个月。该研究首次证实CIN可作为BC独立预后因子，其预测价值优于传统T分期，为精准医疗提供新策略。

　　

膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，全球发病率高居第十位，男性标准化发病率为9.5/10万，女性为2.4/10万。尽管根治性膀胱切除术(RC)是治疗高危非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的标准方案，但术后5-15%患者会出现盆腔复发，复发患者中位生存期仅4-8个月，约半数患者在两年内发生远处转移。现有基于CDKN2A、TERT等基因突变的检测方法存在覆盖不全的局限性，亟需开发更全面的预后预测体系。

苏州大学附属常熟医院泌尿外科团队在《BMC Medical Genomics》发表的研究中，创新性地采用低深度全基因组测序(LC-WGS)技术，对2012-2022年间50例膀胱癌患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本进行染色体不稳定性(CIN)分析。通过Illumina X10平台获取1-3×覆盖度的测序数据，利用超敏感染色体非整倍体检测器(UCAD)算法计算拷贝数变异(CNA)，定义CIN评分阈值285.827，将患者分为高/低CIN组。结合长达11年的随访数据，首次系统阐明了CIN与膀胱癌临床特征的关联及其预后预测价值。

研究结果显示：

1. 膀胱癌基因组特征
   通过分析44个显著改变的基因组片段，发现1p缺失、8q扩增等特征性变异，关键基因包括3q26.3区PIK3CA、5p15.33区TERT和17q12区ERBB2。其中chr4q缺失的预测效能最高(AUC=0.735)。

2. CIN与临床病理关联
   高CIN组(24%)更常见于T3-T4期(60% vs 0% in T1期，P<0.001)、淋巴结转移(77.8% vs 12.2%，P<0.001)和死亡病例(50% vs 6.7%，P<0.001)，但与年龄、性别等无关。

3. 生存分析
   高CIN患者中位OS仅15个月，显著低于低CIN组(HR=3.73，95%CI:1.26-11.03)；PFS仅7个月，且CIN是独立预后因素(HR=3.18)。值得注意的是，T2与T3-T4期间OS无统计学差异(HR=3.08，P>0.05)，提示CIN可能优于传统T分期。

4. 单染色体异常预后
   3q扩增或17p缺失等单一变异即导致OS降至14-30个月，PFS缩至5-10个月，如chr4q缺失组中位OS仅14个月(HR=78.88，P<0.001)。

这项研究开创性地证实：CIN程度与膀胱癌进展和转移密切相关，其预测价值超越传统病理分期。通过LC-WGS技术实现的CIN分子分型，为临床提供了可量化、可标准化的预后评估工具。特别是发现单染色体变异即具显著预后意义，为开发低成本靶向检测方案奠定基础。未来研究需扩大样本验证CIN指导下的个体化治疗策略，并探索CIN驱动肿瘤转移的分子机制。该成果不仅为膀胱癌精准医疗开辟新途径，其技术框架也可拓展至其他恶性肿瘤研究领域。