GSK3B基因多态性通过调控GSK3β表达与激酶活性影响糖尿病肾病易感性的病例对照研究

为解决糖尿病肾病(DKD)遗传易感性机制不明的问题，研究人员开展了一项结合病例对照研究与机器学习技术的探索性研究。通过分析800例中国汉族人群样本，发现GSK3B基因rs60393216等5个标签SNP与DKD风险显著相关，并证实这些变异通过调控尿外泌体中GSK3β蛋白表达水平及激酶活性影响疾病进程。XG Boost模型筛选出rs60393216和rs1488766作为关键预测标志物，为DKD早期预警提供了新靶点。该研究发表于《BMC Endocrine Disorders》，为糖尿病肾病的精准防治提供了遗传学依据。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为2型糖尿病(T2DM)最严重的微血管并发症之一，正成为终末期肾病的主要诱因。尽管血糖控制等临床干预手段不断进步，但患者间显著的疗效差异提示遗传因素可能发挥关键作用。其中，糖原合成酶激酶3β(GSK3β)因其在肾脏纤维化和蛋白尿形成中的调控作用备受关注，但其编码基因GSK3B的遗传变异与DKD易感性的关系尚未阐明。

徐州医科大学附属医院和江南大学附属医院的研究团队联合开展了一项创新性研究，通过病例对照设计结合多组学分析，首次系统评估了GSK3B基因多态性对中国汉族人群DKD易感性的影响。研究发现GSK3B基因的5个关键单核苷酸多态性(SNP)与疾病风险显著相关，并通过调控尿外泌体中GSK3β的生物学功能参与疾病进程。该成果为DKD的早期预测提供了新型遗传标志物，相关论文发表于《BMC Endocrine Disorders》。

研究采用SNaPshot技术对800例受试者（200健康对照、300例T2DM患者、300例DKD患者）进行基因分型，通过超速离心法分离尿外泌体并采用ELISA和激酶活性光谱法检测GSK3β表达及功能，最后运用六种机器学习算法构建预测模型。

临床特征分析
队列数据显示DKD患者较T2DM组具有更高的尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和更低估算肾小球滤过率(eGFR)，证实肾功能损伤特征。吸烟、血脂异常和血压升高被确定为共病风险因素。

遗传关联发现
通过连锁不平衡分析筛选的8个标签SNP中，rs60393216-T等5个变异在DKD组频率显著增高。多因素回归显示rs60393216-T携带者患病风险增加4.868倍，且该变异与UACR水平正相关，提示其可作为肾功能损伤的遗传预警指标。

分子机制探索
尿外泌体分析揭示：

1. DKD患者外泌体GSK3β表达较对照组升高2.3倍，激酶活性增强1.8倍
2. rs60393216-TT基因型患者GSK3β活性显著高于AA型，证实基因型-表型关联
3. 激酶活性与UACR呈强相关(R²
   =0.7414)，提示其可作为疾病进展的动态监测指标

临床预测模型
XG Boost算法构建的预测模型中，rs60393216和rs1488766的变量重要性仅次于空腹血糖(FPG)和舒张压(DBP)，其曲线下面积(AUC)达0.877，显著优于传统Logistic回归模型。

该研究首次阐明GSK3B基因多态性通过"遗传变异-蛋白功能-临床表型"的级联效应影响DKD易感性。发现的遗传标志物不仅为高风险人群筛查提供工具，其揭示的GSK3β调控机制也为开发靶向治疗策略指明方向。特别值得注意的是，外泌体GSK3β活性检测克服了尿液生物标志物检测的技术瓶颈，这种无创监测方法具有重要临床转化价值。未来研究可进一步探索这些遗传变异在不同种族人群中的普适性，以及其与现有降糖药物的交互作用。